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Regorafenib neoadyuvante en combinación con nivolumab y radioterapia de corta duración en el cáncer de recto en estadio II-III de riesgo intermedio (REGINA)

21 de septiembre de 2023 actualizado por: Jules Bordet Institute

Un ensayo de fase II de regorafenib neoadyuvante en combinación con nivolumab y radioterapia de corta duración en cáncer de recto en estadio II-III de riesgo intermedio

Este es un estudio de fase II multicéntrico de un solo grupo de nivolumab en combinación con regorafenib en sujetos con cáncer de recto localmente avanzado que son elegibles para un tratamiento curativo que incluye SCRT y TME preoperatorios. El estudio se basa en el diseño de dos etapas de Simon y se inscribirá un máximo de 60 sujetos. Además del análisis intermedio de eficacia estándar de acuerdo con el diseño estadístico, se realizará un análisis intermedio de seguridad en los primeros 6 sujetos que hayan completado el tratamiento del estudio para garantizar la continuación segura de la investigación del estudio.

Los sujetos elegibles serán tratados de acuerdo con el siguiente plan de tratamiento secuencial:

  • Tratamiento de inducción: Consiste en tratamiento con nivolumab (240 mg por vía intravenosa, los días 1 y 15) y regorafenib (80 mg/día por vía oral, desde el día 1 al 14)
  • SCRT estándar: consiste en 25 Gy entregados en 5 fracciones (del día 22 al 26)
  • Tratamiento de consolidación: Consiste en tratamiento con nivolumab (240 mg por vía intravenosa, los días 29, 43 y 57) y regorafenib (80 mg/día por vía oral, del día 29 al 49)
  • Cirugía: la resección quirúrgica se realizará de acuerdo con los principios de TME (entre el día 74 y 87, es decir, entre 7 y 8 semanas después de completar la SCRT)
  • Quimioterapia adyuvante: La administración de quimioterapia adyuvante se dejará a discreción del médico tratante.

El estudio también incluye procedimientos de traducción (es decir, recolección de biopsias de tumores, muestras de sangre y muestras de heces en puntos de tiempo preespecificados) para análisis exploratorios moleculares y de contextura inmune. Estos son obligatorios para todas las materias de estudio.

Descripción general del estudio

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

60

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

      • Brussels, Bélgica, 1000
        • Reclutamiento
        • Institut Jules Bordet
        • Contacto:
      • Brussels, Bélgica, 1070
      • Bruxelles, Bélgica, 1160
        • Reclutamiento
        • Chirec Delta
        • Contacto:
      • Bruxelles, Bélgica, 1200
        • Reclutamiento
        • Cliniques universitaires Saint-Luc
        • Contacto:
      • Charleroi, Bélgica, 6000
        • Reclutamiento
        • Grand Hôpital de Charleroi
        • Contacto:
      • Edegem, Bélgica, 2650
        • Reclutamiento
        • UZAntwerpen
        • Contacto:
          • Hans Prenen, MD
          • Número de teléfono: 0032 3 821 43 66
      • Gent, Bélgica, 9000
        • Reclutamiento
        • UZ Gent
        • Contacto:
      • Kortrijk, Bélgica, 8500
      • Mons, Bélgica, 7000
        • Reclutamiento
        • CHU Ambroise Paré
        • Contacto:
          • Marie Diaz, MD
          • Número de teléfono: 0032 65 41 37 38
          • Correo electrónico: marie.diaz@hap.be
      • Namur, Bélgica, 5000
        • Reclutamiento
        • CHR Namur
        • Contacto:
      • Besancon, Francia, 25030
        • Aún no reclutando
        • Centre Hospitalier Regional Universitaire de Besancon - Hopital Jean Minjoz
        • Contacto:
          • Christophe BORG
      • Dijon, Francia, 21079
        • Aún no reclutando
        • Centre de Lutte Contre le Cancer Georges Francois Leclerc
        • Contacto:
          • François GHIRINGHELLI
      • Rouen, Francia, 76031
        • Aún no reclutando
        • Centre Hospitalier Universitaire de Rouen - Hôpital Charles Nicolle
        • Contacto:
          • Frederic DI FIORE

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Mujer u hombre
  2. Edad ≥ 18 años
  3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1
  4. Adenocarcinoma de recto verificado histológica o citológicamente
  5. Tumor con borde distal por debajo del reflejo peritoneal y dentro de los 15 cm del borde anal
  6. Estadio cT3/T4a y Nany o cT1-2 y N+ según lo documentado por IRM pélvica inicial
  7. Ausencia de metástasis a distancia como lo muestra la tomografía computarizada (TC) basal del tórax-abdomen o la tomografía computarizada del tórax y la resonancia magnética del abdomen
  8. Función hematológica adecuada definida por el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥100 × 109/L y hemoglobina ≥9 g/dL
  9. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤1,5 ​​× el límite superior del rango normal (LSN) (excluyendo sujetos con síndrome de Gilbert conocido) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN
  10. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o Wright
  11. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección (hasta 28 días antes del inicio del tratamiento) para mujeres en edad fértil
  12. Las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo antes de ingresar al estudio, durante el curso del estudio y al menos 5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
  13. Los hombres con pareja potencial fértil deben estar de acuerdo en usar condones durante el transcurso de este estudio y durante al menos 5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
  14. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
  15. Ausencia de condiciones clínicas que, a juicio del investigador, contraindiquen terapia neoadyuvante y/o cirugía
  16. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
  17. Finalización de todos los procedimientos de selección necesarios dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
  18. Formulario de consentimiento informado firmado (ICF) obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

  1. Cualquier cirugía previa o concurrente, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal para el cáncer de recto. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (es decir, insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).
  2. Cualquier contraindicación para la irradiación pélvica evaluada por el investigador
  3. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
  4. Infecciones agudas o crónicas clínicamente significativas que incluyen, entre otras:

    • historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
    • historial conocido de prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) o anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) y prueba confirmatoria de ácido ribonucleico (ARN) del VHC
  5. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador (los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles)
  6. Corticoides sistémicos administrados como reemplazo hormonal o como inmunosupresores a dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente. Otros medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros, metotrexato, azatioprina y bloqueadores de TNF-α. Es aceptable el uso de medicamentos inmunosupresores para el manejo de EA relacionados con el tratamiento o en sujetos con alergias al contraste. Se permite un período temporal de esteroides para diferentes indicaciones, a discreción del investigador (es decir, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, radiación, náuseas, etc.). Es aceptable la administración de esteroides a través de una ruta conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima [tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación].
  7. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los tratamientos en investigación, o a cualquier excipiente o medicamento que no esté en investigación o medicamentos concomitantes
  8. Mujeres embarazadas y/o lactantes
  9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
  10. Miocarditis previa
  11. Antecedentes conocidos de colitis inmunitaria, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar u otras afecciones médicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada), que, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento de prueba.
  12. Vacunación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el ensayo (excepto para la administración de vacunas inactivadas)
  13. Otras neoplasias malignas invasivas dentro de los 2 años, excepto las neoplasias malignas no invasivas, como el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma no melanomatoso de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama que haya sido curado quirúrgicamente. Se permite el tratamiento antineoplásico recibido en el pasado por tumores malignos curados 2 o más años antes de la inscripción.
  14. Cualquier terapia contra el cáncer en investigación distinta de las terapias especificadas en el protocolo.
  15. Inhibidores potentes de la actividad de CYP3A4 (p. claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol), inhibidores potentes de UGT1A9 (p. ácido mefenámico, diflunisal y ácido niflúmico) e inductores potentes de CYP3A4 (p. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) desde 28 días antes de la inscripción en el estudio hasta el final del tratamiento del estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Brazo único
  • Tratamiento de inducción: tratamiento con nivolumab (240 mg por vía intravenosa los días 1 y 15) y regorafenib (80 mg/día por vía oral desde el día 1 al 14)
  • SCRT estándar: consta de 25 Gy entregados en 5 fracciones (del día 22 al 26)
  • Tratamiento de consolidación: tratamiento con nivolumab (240 mg por vía intravenosa los días 29, 43 y 57) y regorafenib (80 mg/día por vía oral desde el día 29 al 49)
  • Cirugía: la resección quirúrgica se realizará de acuerdo con los principios de TME (entre el día 74 y 87, es decir, entre 7 y 8 semanas después de completar la SCRT). Como alternativa a la cirugía, a los sujetos que logran cCR se les puede ofrecer un enfoque de observación y espera.
  • Quimioterapia adyuvante: la administración de quimioterapia adyuvante se dejará a discreción del médico tratante. El estudio también incluye procedimientos traslacionales (recolección de muestras de biopsias tumorales, sangre y heces en puntos de tiempo preespecificados) para análisis exploratorios moleculares y de contextura inmunitaria. Estos son obligatorios para todas las materias de estudio.

Nivolumab se administrará a una dosis de 240 mg durante la fase preoperatoria únicamente como se indica a continuación:

  • Los días 1 y 15, durante el "Tratamiento de inducción"
  • Los días 29, 43 y 57, durante el "Tratamiento de consolidación"

Regorafenib se administrará por vía oral una vez al día a una dosis de 80 mg/día (2 comprimidos de 40 mg), durante la fase preoperatoria únicamente como se indica a continuación:

  • Del día 1 al 14, durante el "Tratamiento de inducción"
  • Del día 29 al 49, durante el "Tratamiento de consolidación"
Todos los sujetos del estudio recibirán 5 fracciones diarias de radioterapia. Cada fracción constará de 5 Gy para una dosis total de 25 Gy. La radioterapia debe comenzar el día 22 y finalizar el día 26.
El sujeto se someterá a una resección quirúrgica del tumor primario en el recto entre los días 74 y 87. La cirugía debe realizarse de acuerdo con los principios de la escisión total del mesorrecto descritos por Heald et al. El tipo de abordaje quirúrgico (resección anterior baja o resección abdominoperineal, etc.) quedará a criterio del cirujano tratante.

Los sujetos que logran cCR después del tratamiento preoperatorio pueden, después de discutirlo con el investigador local, rechazar la cirugía y optar por un tratamiento no quirúrgico. cCR deberá confirmarse entre los días 67 y 74 mediante los siguientes procedimientos según la práctica local:

  • Examen rectal digital
  • Endoscopia rectal
  • Los sujetos de resonancia magnética rectal que alcanzan una RCc cercana en el primer momento de evaluación después del tratamiento preoperatorio pueden volver a evaluarse de 6 a 8 semanas más tarde con los mismos procedimientos. Si se diagnostica cCR, ​​pueden optar por observar y esperar; de lo contrario, deberán someterse a una resección quirúrgica.

A los sujetos que opten por un tratamiento no quirúrgico se les hará un seguimiento de la recurrencia del tumor y la supervivencia durante 5 años después de la visita de finalización del tratamiento. El seguimiento de estos sujetos será más intensivo que el de los sujetos sometidos a cirugía.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación de la eficacia de la combinación de nivolumab y regorafenib cuando se administran antes y después de la radioterapia de corta duración preoperatoria estándar.
Periodo de tiempo: inmediatamente después de la cirugía

Medición de la tasa de respuesta patológica. Esto se evaluará en la población mITT y se definirá como la ausencia de células tumorales viables en las muestras quirúrgicas.

La tasa de PCR se presentará como número de sujetos y porcentaje, junto con un intervalo de confianza del 95 %.

inmediatamente después de la cirugía

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación de la toxicidad según el NCI CTCAE versión 5.0.
Periodo de tiempo: 5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio
Se analizará el tipo, frecuencia y gravedad de los eventos adversos en la población mITT.
5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio
Evaluación de la eficacia de la combinación de nivolumab y regorafenib cuando se administran antes y después de la radioterapia de corta duración preoperatoria estándar.
Periodo de tiempo: Antes de la cirugía
La respuesta objetiva del tumor (ORR) se evaluará en la población mITT y se definirá como la proporción de sujetos que logran una respuesta parcial o completa de acuerdo con los criterios RECIST versión 1.1 y con base en la resonancia magnética pélvica previa a la cirugía.
Antes de la cirugía
Evaluación de la eficacia de la combinación de nivolumab y regorafenib cuando se administran antes y después de la radioterapia de corta duración preoperatoria estándar.
Periodo de tiempo: 5 años después de finalizar el tratamiento
La supervivencia libre de eventos (SSC) se evaluará en la población mITT y se calculará desde la fecha de registro hasta la fecha de ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos: progresión de la enfermedad que impide la cirugía, recurrencia local o a distancia, o muerte debido a cualquier causa Los métodos de Kaplan Meier se utilizarán para calcular las tasas de EFS junto con intervalos de confianza del 95 %.
5 años después de finalizar el tratamiento
Evaluación de la eficacia de la combinación de nivolumab y regorafenib cuando se administran antes y después de la radioterapia de corta duración preoperatoria estándar.
Periodo de tiempo: 5 años después de finalizar el tratamiento
La supervivencia global (OS) se evaluará en la población mITT y se calculará desde la fecha de registro hasta la fecha de muerte por cualquier causa. Los métodos de Kaplan Meier se utilizarán para calcular las tasas de SG junto con intervalos de confianza del 95 %.
5 años después de finalizar el tratamiento
Evaluación de la proporción de sujetos que completan el tratamiento sistémico, la radioterapia y la cirugía según (si se realiza) el protocolo del estudio.
Periodo de tiempo: inmediatamente después de la cirugía (si se realiza)
Esto se evaluará en la población con intención de tratar (ITT) para evaluar la viabilidad de combinar regorafenib con nivolumab en el contexto del cáncer de recto localmente avanzado, como lo demuestra el cumplimiento del sujeto con la estrategia de investigación, la SCRT y la cirugía (si se realiza).
inmediatamente después de la cirugía (si se realiza)
Evaluación de la eficacia de la combinación de nivolumab y regorafenib cuando se administran antes y después de la radioterapia de corta duración preoperatoria estándar.
Periodo de tiempo: inmediatamente después de la cirugía (si se realiza)
La tasa de resección de RO se analizará en la población mITT y se definirá como la proporción de sujetos que se someten a una resección quirúrgica del tumor con márgenes claros (es decir, >1 mm).
inmediatamente después de la cirugía (si se realiza)
Evaluación de la activación inmune inducida por el tratamiento en investigación regorafenib con nivolumab
Periodo de tiempo: Antes (biopsia en la semana 3) e inmediatamente después de la cirugía (muestra quirúrgica) (si se realizó)
Aumento del infiltrado de células T CD3 y CD8 en muestras de tejido tumoral posteriores al tratamiento
Antes (biopsia en la semana 3) e inmediatamente después de la cirugía (muestra quirúrgica) (si se realizó)
Evaluación de la eficacia de la combinación de nivolumab y regorafenib cuando se administran antes y después de la radioterapia de corta duración preoperatoria estándar.
Periodo de tiempo: inmediatamente después de la cirugía (si se realiza)
La tasa de regresión tumoral patológica completa/casi completa se evaluará en la población mITT y se definirá como la proporción de sujetos que alcanzan el grado de regresión tumoral patológica (pTRG) 3 o 4 según la puntuación pTRG de Dworak.
inmediatamente después de la cirugía (si se realiza)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Investigadores

  • Silla de estudio: Francesco Sclafani, MD, Jules Bordet Institute

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

25 de marzo de 2021

Finalización primaria (Estimado)

1 de enero de 2025

Finalización del estudio (Estimado)

1 de septiembre de 2029

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

28 de julio de 2020

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de agosto de 2020

Publicado por primera vez (Actual)

7 de agosto de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

22 de septiembre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

21 de septiembre de 2023

Última verificación

1 de septiembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

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INDECISO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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