Regorafenib neoadyuvante en combinación con nivolumab y radioterapia de corta duración en el cáncer de recto en estadio II-III de riesgo intermedio (REGINA)

Criterios de inclusión:

1. Mujer u hombre
2. Edad ≥ 18 años
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1
4. Adenocarcinoma de recto verificado histológica o citológicamente
5. Tumor con borde distal por debajo del reflejo peritoneal y dentro de los 15 cm del borde anal
6. Estadio cT3/T4a y Nany o cT1-2 y N+ según lo documentado por IRM pélvica inicial
7. Ausencia de metástasis a distancia como lo muestra la tomografía computarizada (TC) basal del tórax-abdomen o la tomografía computarizada del tórax y la resonancia magnética del abdomen
8. Función hematológica adecuada definida por el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥100 × 109/L y hemoglobina ≥9 g/dL
9. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤1,5 ​​× el límite superior del rango normal (LSN) (excluyendo sujetos con síndrome de Gilbert conocido) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN
10. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o Wright
11. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección (hasta 28 días antes del inicio del tratamiento) para mujeres en edad fértil
12. Las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo antes de ingresar al estudio, durante el curso del estudio y al menos 5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
13. Los hombres con pareja potencial fértil deben estar de acuerdo en usar condones durante el transcurso de este estudio y durante al menos 5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
14. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
15. Ausencia de condiciones clínicas que, a juicio del investigador, contraindiquen terapia neoadyuvante y/o cirugía
16. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
17. Finalización de todos los procedimientos de selección necesarios dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
18. Formulario de consentimiento informado firmado (ICF) obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier cirugía previa o concurrente, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal para el cáncer de recto. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (es decir, insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).
2. Cualquier contraindicación para la irradiación pélvica evaluada por el investigador
3. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre

4. Infecciones agudas o crónicas clínicamente significativas que incluyen, entre otras:

   • historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
   • historial conocido de prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) o anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) y prueba confirmatoria de ácido ribonucleico (ARN) del VHC
5. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador (los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles)
6. Corticoides sistémicos administrados como reemplazo hormonal o como inmunosupresores a dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente. Otros medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros, metotrexato, azatioprina y bloqueadores de TNF-α. Es aceptable el uso de medicamentos inmunosupresores para el manejo de EA relacionados con el tratamiento o en sujetos con alergias al contraste. Se permite un período temporal de esteroides para diferentes indicaciones, a discreción del investigador (es decir, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, radiación, náuseas, etc.). Es aceptable la administración de esteroides a través de una ruta conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima [tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación].
7. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los tratamientos en investigación, o a cualquier excipiente o medicamento que no esté en investigación o medicamentos concomitantes
8. Mujeres embarazadas y/o lactantes
9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
10. Miocarditis previa
11. Antecedentes conocidos de colitis inmunitaria, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar u otras afecciones médicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada), que, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento de prueba.
12. Vacunación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el ensayo (excepto para la administración de vacunas inactivadas)
13. Otras neoplasias malignas invasivas dentro de los 2 años, excepto las neoplasias malignas no invasivas, como el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma no melanomatoso de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama que haya sido curado quirúrgicamente. Se permite el tratamiento antineoplásico recibido en el pasado por tumores malignos curados 2 o más años antes de la inscripción.
14. Cualquier terapia contra el cáncer en investigación distinta de las terapias especificadas en el protocolo.
15. Inhibidores potentes de la actividad de CYP3A4 (p. claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol), inhibidores potentes de UGT1A9 (p. ácido mefenámico, diflunisal y ácido niflúmico) e inductores potentes de CYP3A4 (p. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) desde 28 días antes de la inscripción en el estudio hasta el final del tratamiento del estudio.