Neoadjuvantní regorafenib v kombinaci s nivolumabem a krátkodobou radioterapií u středně rizikového karcinomu rekta stadia II-III (REGINA)

Kritéria pro zařazení:

1. Žena nebo muž
2. Věk ≥ 18 let
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
4. Histologicky nebo cytologicky ověřený adenokarcinom rekta
5. Nádor s distálním okrajem pod peritoneálním odrazem a do 15 cm od análního okraje
6. Stádium cT3/T4a a Nany nebo cT1-2 a N+, jak je dokumentováno základní linií MRI pánve
7. Absence vzdálených metastáz, jak ukazuje základní počítačová tomografie (CT) hrudníku a břicha nebo CT sken hrudníku a MRI břicha
8. Adekvátní hematologická funkce definovaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l, počtem krevních destiček ≥100 × 109/l a hemoglobinem ≥9 g/dl
9. Přiměřená jaterní funkce definovaná hladinou celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) (s výjimkou subjektů se známým Gilbertovým syndromem) a hladinami aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN
10. Přiměřená funkce ledvin definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova nebo Wrightova vzorce
11. Negativní těhotenský test v séru při screeningu (až 28 dní před zahájením léčby) u žen ve fertilním věku
12. Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie, v průběhu studie a nejméně 5 měsíců po posledním podání studijní léčby souhlasit s používáním jedné vysoce účinné metody antikoncepce.
13. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním kondomu v průběhu této studie a po dobu nejméně 5 měsíců po posledním podání studijní léčby.
14. Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie
15. Absence klinických stavů, které by podle názoru zkoušejícího kontraindikovaly neoadjuvantní terapii a/nebo chirurgický zákrok
16. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
17. Dokončení všech nezbytných screeningových procedur do 28 dnů před zápisem.
18. Formulář podepsaného informovaného souhlasu (ICF) získaný před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí nebo souběžná operace, chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální léčba rakoviny konečníku. Současné použití hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (tj. inzulínu pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.
2. Jakákoli kontraindikace ozáření pánve podle hodnocení zkoušejícího
3. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk

4. Klinicky významné akutní nebo chronické infekce včetně, mimo jiné:

   • známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
   • známá anamnéza pozitivních testů na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a potvrzující test HCV na ribonukleovou kyselinu (RNA)
5. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky (vhodní jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu)
6. Systémové kortikosteroidy podávané jako hormonální substituce nebo jako imunosupresiva v dávkách přesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Další imunosupresivní léky včetně, ale bez omezení, metotrexátu, azathioprinu a blokátorů TNF-a. Použití imunosupresivních léků pro zvládání AE souvisejících s léčbou nebo u subjektů s alergiemi na kontrast je přijatelné. Dočasné období podávání steroidů je povoleno pro různé indikace, podle uvážení zkoušejícího (tj. chronická obstrukční plicní nemoc, ozařování, nevolnost atd.). Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici [topické, intranazální, intraokulární nebo inhalační], je přijatelné.
7. Známé závažné reakce z přecitlivělosti na zkoumanou léčbu nebo jakoukoli pomocnou látku nebo nezkoumané léčivé přípravky nebo souběžně podávané léky
8. Těhotné a/nebo kojící ženy
9. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu
10. Předchozí myokarditida
11. Známá anamnéza imunitní kolitidy, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo jiných zdravotních stavů (například zánětlivé onemocnění střev, nekontrolované astma), které by podle názoru zkoušejícího mohly zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě
12. Očkování do 28 dnů od první dávky studované léčby a během studie (kromě aplikace inaktivovaných vakcín)
13. Jiná invazivní malignita do 2 let s výjimkou neinvazivních malignit, jako je cervikální karcinom in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu, který byl/byly chirurgicky vyléčen. Je povolena protinádorová léčba v minulosti u zhoubných nádorů vyléčených 2 nebo více let před zařazením.
14. Jakákoli zkoumaná protinádorová terapie jiná než terapie specifikované protokolem.
15. Silné inhibitory aktivity CYP3A4 (např. klarithromycin, grapefruitový džus, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telithromycin a vorikonazol), silné inhibitory UGT1A9 (např. kyselina mefenamová, diflunisal a kyselina niflumová) a silné induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) od 28 dnů před zařazením do studie až do konce studijní léčby.