Neoadjuwantowy regorafenib w skojarzeniu z niwolumabem i krótkoterminową radioterapią w raku odbytnicy o średnim ryzyku w stadium II-III (REGINA)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobieta lub mężczyzna
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
4. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak odbytnicy
5. Guz z dystalną granicą poniżej odbicia otrzewnej iw odległości do 15 cm od brzegu odbytu
6. Stadium cT3/T4a i Nany lub cT1-2 i N+ udokumentowane na podstawie wyjściowego MRI miednicy
7. Brak przerzutów odległych wykazany na podstawie wyjściowej tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej i jamy brzusznej lub tomografii komputerowej klatki piersiowej i rezonansu magnetycznego jamy brzusznej
8. Odpowiednia czynność hematologiczna określona przez bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 109/l, liczbę płytek krwi ≥100 × 109/l i hemoglobinę ≥9 g/dl
9. Odpowiednia czynność wątroby określona jako stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) (z wyłączeniem osób z rozpoznanym zespołem Gilberta) oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤2,5 × GGN
10. Właściwa czynność nerek określona przez szacowany klirens kreatyniny ≥30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub wzoru Wrighta
11. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego (do 28 dni przed rozpoczęciem leczenia) u kobiet w wieku rozrodczym
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, w trakcie badania i co najmniej 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
13. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy w trakcie tego badania i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
14. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania
15. Brak stanów klinicznych, które w opinii badacza byłyby przeciwwskazaniem do leczenia neoadjuwantowego i/lub operacji
16. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
17. Zakończenie wszystkich niezbędnych procedur przesiewowych w ciągu 28 dni przed rejestracją.
18. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) uzyskany przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Każda wcześniejsza lub równoczesna operacja, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna raka odbytnicy. Jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (tj. insuliny w cukrzycy i hormonalnej terapii zastępczej) jest dopuszczalne.
2. Wszelkie przeciwwskazania do napromieniania miednicy, ocenione przez badacza
3. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych

4. Klinicznie istotne ostre lub przewlekłe infekcje, w tym między innymi:

   • znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
   • znana historia dodatnich testów na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i potwierdzający test kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
5. Czynna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po podaniu środka immunostymulującego (kwalifikują się osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego)
6. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy podawane jako hormonalna substytucja lub jako leki immunosupresyjne w dawkach przekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych. Inne leki immunosupresyjne, w tym między innymi metotreksat, azatiopryna i blokery TNF-α. Dopuszczalne jest stosowanie leków immunosupresyjnych w leczeniu AE związanych z leczeniem lub u pacjentów z alergią na kontrast. Tymczasowy okres stosowania sterydów jest dozwolony dla różnych wskazań, według uznania badacza (tj. przewlekła obturacyjna choroba płuc, promieniowanie, nudności itp.). Dopuszczalne jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe [miejscowo, donosowo, do oka lub wziewnie].
7. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na badane terapie lub jakiekolwiek substancje pomocnicze, produkty lecznicze nieobjęte badaniem lub jednocześnie stosowane leki
8. Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią
9. Klinicznie znacząca (tj. czynna) choroba układu krążenia: incydent naczyniowo-mózgowy/udar, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
10. Wcześniejsze zapalenie mięśnia sercowego
11. Znana historia immunologicznego zapalenia jelita grubego, immunologicznego zapalenia płuc, zwłóknienia płuc lub innych schorzeń (na przykład nieswoistego zapalenia jelit, niekontrolowanej astmy), które w opinii badacza mogą upośledzać tolerancję badanego leczenia
12. Szczepienie w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku i podczas badania (z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych)
13. Inny inwazyjny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat, z wyjątkiem nieinwazyjnych nowotworów złośliwych, takich jak rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry lub rak przewodowy in situ piersi, który został/został wyleczony chirurgicznie. Dozwolone jest leczenie przeciwnowotworowe otrzymane w przeszłości z powodu nowotworów złośliwych wyleczonych 2 lub więcej lat przed włączeniem.
14. Każda eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa inna niż terapie określone w protokole.
15. Silne inhibitory aktywności CYP3A4 (np. klarytromycyna, sok grejpfrutowy, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, telitromycyna i worykonazol), silne inhibitory UGT1A9 (np. mefenamowy, diflunisal i kwas niflumowy) oraz silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) od 28 dni przed włączeniem do badania do zakończenia leczenia w ramach badania.