Regorafenib Neoadjuvante em Combinação com Nivolumab e Radioterapia de Curto Curso em Câncer Retal de Risco Intermediário, Estágio II-III (REGINA)

Critério de inclusão:

1. Feminino ou masculino
2. Idade ≥ 18 anos
3. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
4. Adenocarcinoma do reto verificado histologicamente ou citologicamente
5. Tumor com borda distal abaixo da reflexão peritoneal e a 15 cm da borda anal
6. Estágio cT3/T4a e Nany ou cT1-2 e N+ conforme documentado por ressonância magnética pélvica basal
7. Ausência de metástases à distância, conforme mostrado pela tomografia computadorizada (TC) basal do tórax-abdômen ou tomografia computadorizada do tórax e ressonância magnética do abdômen
8. Função hematológica adequada definida pela contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥100 × 109/L e hemoglobina ≥9 g/dL
9. Função hepática adequada, definida por um nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​× o limite superior da faixa normal (LSN) (excluindo indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida) e níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN
10. Função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada ≥30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou Wright
11. Teste de gravidez sérico negativo na triagem (até 28 dias antes do início do tratamento) para mulheres com potencial para engravidar
12. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz antes da entrada no estudo, durante o curso do estudo e pelo menos 5 meses após a última administração do tratamento do estudo.
13. Homens com parceiras em potencial para engravidar devem concordar em usar preservativo durante o curso deste estudo e por pelo menos 5 meses após a última administração do tratamento do estudo.
14. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
15. Ausência de condições clínicas que, na opinião do investigador, contra-indicariam terapia neoadjuvante e/ou cirurgia
16. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
17. Conclusão de todos os procedimentos de triagem necessários dentro de 28 dias antes da inscrição.
18. Formulário de Consentimento Informado assinado (TCLE) obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer cirurgia anterior ou concomitante, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para câncer retal. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (ou seja, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.
2. Qualquer contra-indicação à irradiação pélvica avaliada pelo investigador
3. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco

4. Infecções agudas ou crônicas clinicamente significativas, incluindo, entre outras:

   • história conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
   • história conhecida de teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) ou anticorpo anti-vírus da hepatite C (HCV) e teste confirmatório de ácido ribonucléico (RNA) do HCV
5. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante (indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis)
6. Corticosteróides sistêmicos administrados como reposição hormonal ou como imunossupressores em doses superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Outros medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, metotrexato, azatioprina e bloqueadores de TNF-α. O uso de medicamentos imunossupressores para o tratamento de EAs relacionados ao tratamento ou em indivíduos com alergias ao contraste é aceitável. Um período temporário de esteróides é permitido para diferentes indicações, a critério do investigador (ou seja, doença pulmonar obstrutiva crônica, radiação, náusea, etc.). A administração de esteroides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima [tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação] é aceitável.
7. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas aos tratamentos experimentais ou a quaisquer excipientes ou medicamentos não experimentais ou medicamentos concomitantes
8. Mulheres grávidas e/ou lactantes
9. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame, infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia cardíaca grave que requer medicação
10. Miocardite prévia
11. História conhecida de colite imune, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou outras condições médicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, asma descontrolada), que, na opinião do investigador, podem prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento experimental
12. Vacinação dentro de 28 dias após a primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo (exceto para administração de vacinas inativadas)
13. Outra malignidade invasiva dentro de 2 anos, exceto malignidades não invasivas, como carcinoma cervical in situ, carcinoma não melanoma da pele ou carcinoma ductal in situ da mama que foi/foram curados cirurgicamente. O tratamento antineoplásico recebido no passado para doenças malignas curadas 2 ou mais anos antes da inscrição é permitido.
14. Qualquer terapia anti-câncer em investigação além das terapias especificadas no protocolo.
15. Fortes inibidores da atividade do CYP3A4 (p. claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol), inibidores fortes da UGT1A9 (p. ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico) e indutores fortes de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João) de 28 dias antes da inscrição no estudo até o final do tratamento do estudo.