Optimierung der Sepsistherapie auf Basis patientenindividueller digitaler Präzisionsdiagnostik (DigiSep)

Sepsis ist eine Erkrankung, die durch eine Infektion ausgelöst wird und eine der größten Herausforderungen der modernen Intensivmedizin darstellt. Im Hinblick auf eine gezielte antimikrobielle Therapie ist der frühestmögliche Erregernachweis von entscheidender Bedeutung. Bislang stellen kulturbasierte Nachweisverfahren den Goldstandard für die Diagnostik dar, obwohl diese durch zahlreiche Limitationen gekennzeichnet sind. Kulturunabhängige molekularbiologische Verfahren sind in diesem Zusammenhang eine Alternative. Insbesondere das Konzept des Serumnachweises zirkulierender, freier DNA mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) scheint ein vielversprechendes diagnostisches Verfahren bei Patienten mit Blutstrominfektionen darzustellen. Die umfangreiche Vorarbeit des Antragstellers legt nahe, dass die NGS-basierte Diagnostik unter Verwendung des SIQ-Scores eine höhere Spezifität und Sensitivität im Vergleich zu herkömmlichen kulturbasierten Methoden zum Nachweis von Blutstrominfektionen aufweist. Diese Vorarbeit für die DigiSep-Studie mit Hilfe des interventionellen Studiendesigns bietet die optimale Grundlage, um dieses neue Konzept auf Basis bestmöglicher Evidenz als Teil des nationalen Standards zu etablieren. Die DigiSep-Studie soll die Wirkung der Kombination aus digitaler Präzisionsdiagnostik, Expertenaustausch und kulturbasierter Standarddiagnostik im Vergleich zu einer rein kulturbasierten konventionellen Diagnostik im Krankheitsbild Sepsis / septischer Schock charakterisieren. Die Studie untersucht bei 410 Patienten (n = 205 pro Arm) mit Sepsis / septischem Schock, ob der sogenannte DOOR-RADAR-Score (Desirability of Outcome Ranking / Response Adjusted for Duration of Antibiotic Risk Score) durch Anwendung von signifikant verbessert werden kann die NGS. Wir wollen auch untersuchen, ob das neue Verfahren kosteneffektiv ist. Es wird postuliert, dass die stationäre Aufnahmezeit, die Sterblichkeitsrate, die Inzidenz des akuten Nierenversagens (ARF), die Dauer der antimikrobiellen Therapie sowie die Kosten für Komplikationen und ambulante Nachsorge reduziert werden können. Auch ist eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität der betroffenen Patienten zu erwarten.

Im Rahmen der Studie werden die wesentlichen Daten einmalig zum Zeitpunkt der Sepsis (= Beginn) erhoben. Die kulturbasierte Diagnostik umfasst die leitliniengerechte Entnahme von 2 Blutkultursets (2 x aerob / 2 x anaerob) zu Beginn und drei Tage später. Gleichzeitig werden Serumproben für die NGS-basierte Erregerdiagnostik gewonnen. Eine zusätzliche Entnahme für die NGS-basierte Diagnostik kann bis zum 14. Tag nach Beginn oder bei klinischer Indikation zur Entnahme weiterer Blutkulturen durch den behandelnden Arzt erfolgen. Die oben genannten Kulturen vs. NGS-basierte Erregerdiagnostik werden zudem durch ein erweitertes immunologisches Monitoring aus Blutplasmaproben sowie eine NGS-basierte Transkriptomanalyse begleitet. Die zugehörige Probenahme erfolgt zum Zeitpunkt des Ausbruchs, 3, 7 und 14 Tage nach Beginn der Sepsis. Mikrobiologische Routinebefunde aus anderen biologischen Proben (z. Operationsabstriche, Drainage-Sekrete, Trachealsekrete, Gewebeproben) werden in die Auswertung einbezogen, wenn diese drei Tage vor oder nach der Gewinnung von Serumproben für die NGS-basierte Diagnostik entnommen wurden. Die klinische Datenerhebung erfolgt ebenfalls zum Zeitpunkt der Sepsis (= Beginn), 3, 7 und 14 Tage später, analog zur oben genannten Probenentnahme. Die endgültige Ergebnisauswertung erfolgt 28 Tage (= 28 d) nach Beginn der Sepsis. Die studienbedingte Belastung des einzelnen Studienpatienten umfasst insgesamt 17 ml Vollblut für die NGS-basierte Diagnostik, die vier Proben von 7,5 ml Vollblut für das immunologische Monitoring und die vier Proben von 2,7 ml Vollblut für die Transkriptomanalyse . Das minimale Gesamtvolumen beträgt daher die Entnahme von ca. 75 ml Vollblut innerhalb der ersten 14 Tage nach Beginn der Sepsis. Die Entnahme erfolgt mit der Entnahme der Blutkulturen oder im Rahmen der täglichen Routineblutentnahme, so dass hier keine weiteren Venenpunktionen erforderlich sind. Infektionsparameter wie Procalcitonin (PCT) werden im Rahmen der täglichen regelmäßigen Blutabnahme durchgeführt und erfordern daher keine zusätzlichen Gefäßpunktionen. Das gleiche Prinzip gilt für die Entnahme von Blutkulturen, die routinemäßig im Rahmen der Standarddiagnostik bei Patienten mit Verdacht auf oder nachgewiesener Sepsis gewonnen werden. Die erforderlichen Blutentnahmen von zweimal 40 ml Vollblut (je zweimal 2 x aerob / 2 x anaerob = 4 x 10 ml = 40 ml) stellen daher keine zusätzliche Belastung durch die Studie dar. Eine weitere Mehrbelastung des Patienten durch invasive Eingriffe oder Untersuchungen wird in der Studie nicht erwartet.