Optimalisatie van sepsistherapie op basis van patiëntspecifieke digitale precisiediagnostiek (DigiSep)

Sepsis is een ziekte die wordt veroorzaakt door een infectie en vormt een van de grootste uitdagingen van de moderne intensive care-geneeskunde. Met betrekking tot gerichte antimicrobiële therapie is een zo vroeg mogelijke detectie van ziekteverwekkers van cruciaal belang. Tot nu toe vormen op cultuur gebaseerde detectiemethoden de gouden standaard voor diagnose, hoewel deze gekenmerkt worden door tal van beperkingen. In deze context zijn cultuuronafhankelijke moleculair biologische processen een alternatief. Met name het concept van serumdetectie van circulerend, vrij DNA met behulp van next-generation sequencing (NGS) lijkt een veelbelovende diagnostische procedure te zijn bij patiënten met bloedbaaninfecties. Het uitgebreide voorbereidende werk van de aanvrager suggereert dat NGS-gebaseerde diagnostiek met behulp van de SIQ-score een hogere specificiteit en gevoeligheid heeft in vergelijking met traditionele op cultuur gebaseerde methoden voor het detecteren van bloedbaaninfecties. Dit voorbereidende werk voor de DigiSep-studie met behulp van een interventioneel onderzoeksontwerp biedt de optimale basis om dit nieuwe concept vast te stellen als onderdeel van de nationale standaard op basis van het best mogelijke bewijs. De DigiSep-trial is bedoeld om het effect van de combinatie van digitale precisiediagnostiek, expertuitwisseling en cultuurgebaseerde standaarddiagnostiek te karakteriseren ten opzichte van een puur cultuurgebaseerde conventionele diagnose in het ziektebeeld van sepsis/septische shock. In de studie wordt bij 410 patiënten (n=205 per arm) met sepsis/septische shock onderzocht of de zogenaamde DOOR-RADAR score (Desirability of Outcome Ranking / Response Adjusted for Duration of Antibiotic Risk Score) significant verbeterd kan worden, door toepassing van de NGS. Ook willen we onderzoeken of de nieuwe procedure kosteneffectief is. Verondersteld wordt dat de opnameduur, het sterftecijfer, de incidentie van acuut nierfalen (ARF), de duur van de antimicrobiële therapie en de kosten van complicaties en poliklinische nazorg kunnen worden verminderd. Ook kan een aanzienlijke verbetering van de kwaliteit van leven van de getroffen patiënten worden verwacht.

In het kader van het onderzoek worden de essentiële gegevens eenmalig verzameld op het moment van sepsis (=begin). De kweekdiagnostiek omvat de richtlijngerichte afname van 2 bloedkweeksets (2 x aëroob / 2 x anaëroob) tot aan het begin en drie dagen later. Tegelijkertijd worden serummonsters verkregen voor op NGS gebaseerde pathogeendiagnostiek. Aanvullende bemonstering voor NGS-gebaseerde diagnostiek kan worden gedaan tot dag 14 na aanvang of wanneer de behandelend arts een klinische indicatie vaststelt voor het afnemen van verdere bloedkweken. De bovengenoemde culturen versus op NGS gebaseerde pathogeendiagnostiek gaan ook gepaard met uitgebreide immunologische monitoring van bloedplasmamonsters en een op NGS gebaseerde transcriptoomanalyse. De bijbehorende bemonstering vindt plaats op het moment van aanvang, 3, 7 en 14 dagen na het begin van sepsis. Routinematige microbiologische bevindingen van andere biologische monsters (bijv. chirurgische uitstrijkjes, drainagesecreties, tracheale secreties, weefselmonsters) worden in de evaluatie meegenomen als deze drie dagen voor of na de extractie van serummonsters voor NGS-gebaseerde diagnostiek zijn afgenomen. De klinische gegevensverzameling wordt ook uitgevoerd op het moment van sepsis (= begin), 3, 7 en 14 dagen later, analoog aan de bovengenoemde staalverzameling. De uiteindelijke uitkomstevaluatie vindt plaats 28 dagen (= 28 d) na het ontstaan ​​van sepsis. De studiegerelateerde belasting voor de individuele studiepatiënt omvat in totaal 17 ml volbloed voor NGS-gebaseerde diagnostiek, de vier monsters van 7,5 ml volbloed voor immunologische monitoring en de vier monsters van 2,7 ml volbloed voor transcriptoomanalyse . Het minimale totale volume komt dus neer op de afname van ongeveer 75 ml volbloed binnen de eerste 14 dagen na het ontstaan ​​van sepsis. De bemonstering vindt plaats met het verzamelen van de bloedkweken of in het kader van de dagelijkse routine bloedmonsters, zodat hier geen verdere veneuze puncties nodig zijn. Infectieparameters zoals procalcitonine (PCT) worden uitgevoerd in het kader van de dagelijkse regelmatige bloedafname en vereisen daarom geen extra vasculaire puncties. Hetzelfde principe is van toepassing op het afnemen van bloedkweken die routinematig worden verkregen als onderdeel van standaarddiagnostiek bij patiënten met vermoedelijke of bewezen sepsis. De benodigde bloedmonsters van twee keer 40 ml volbloed (elk twee sets van 2 x aëroob / 2 x anaëroob = 4 x 10 ml = 40 ml) vormen door het onderzoek dus geen extra belasting. Een verdere extra belasting voor de patiënt met betrekking tot invasieve procedures of onderzoeken wordt niet verwacht in de studie.