Ibuprofen plus Paracetamol zur verbesserten Schmerzlinderung

In der pädiatrischen Notaufnahme (PED) machen akute traumatische und nichttraumatische Schmerzen etwa 9 % der ED-Besuche aus. Die anfänglichen Medikamente der Wahl für die Analgesie sind typischerweise Ibuprofen oder Paracetamol. Beide Medikamente zeigen über unterschiedliche Wirkmechanismen analgetische und antipyretische Wirkungen. Verschiedene Metaanalysen in der Literatur haben Ibuprofen und Paracetamol zur Schmerzlinderung bei Erwachsenen und Kindern verglichen. Ibuprofen hat sich als sehr wirksam bei leichten bis mittelschweren Schmerzen erwiesen, insbesondere bei Verletzungen des Bewegungsapparates, einschließlich einiger Gliedmaßenfrakturen.

Die Kombination von Analgetika mit unterschiedlichen Wirkungsweisen hat das Potenzial, eine verbesserte Schmerzlinderung bei reduzierter Dosierung zu bieten. Ibuprofen und Paracetamol haben unterschiedliche Wirkungsweisen. Ibuprofen ist ein NSAID, das die Aktivität der Enzyme Cyclooxygenase-1 und Cyclooxygenase-2 hemmt und die Synthese von Prostaglandinen und Thromboxanen blockiert. Die Wirkungsweise von Acetaminophen für seine analgetische Wirkung ist nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass seine Wirkungen durch serotonerge Wege, Cannabinoid- und Stickoxid-Synthase, Substanz P und N-Methyl-D-Aspartat vermittelt werden. Die Kombination von Ibuprofen und Paracetamol hat in Studien mit Erwachsenen eine verbesserte Analgesie gezeigt, wobei die pädiatrischen Daten auf postoperative Schmerzen und Zahnschmerzen beschränkt waren.

Die Datenlage zur Kombination von Paracetamol und Ibuprofen bei akuten Schmerzen bei der PED ist begrenzt. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte eine ähnliche analgetische Wirksamkeit von oralem Ibuprofen und Paracetamol im Vergleich zu jedem Analgetikum allein zur Kurzzeitbehandlung akuter Schmerzen bei der PED7. In dieser Studie war die Neubewertung der Schmerzen auf nur einen Zeitpunkt bei 60 Minuten begrenzt und umfasste Patienten mit einem Schmerzwert von 1 auf einer 10-Punkte-Skala. Da es zahlreiche Daten gibt, die die Wirksamkeit von Ibuprofen bei Schmerzen belegen, werden wir untersuchen, ob die Kombination von Ibuprofen plus Paracetamol im Vergleich zu Ibuprofen allein für eine mittelschwere bis starke Schmerzlinderung überlegen ist.

Ziel: Bewertung der analgetischen Wirksamkeit von oralem Acetaminophen plus Ibuprofen im Vergleich zu Ibuprofen plus Placeboalone zur Behandlung akuter Schmerzen in einer pädiatrischen Notaufnahme.

Hypothese: Die Kombination von oralem Paracetamol und Ibuprofen ist Ibuprofen allein zur Reduktion von akuten traumatischen und nichttraumatischen Schmerzen überlegen.

Studiendesign Dies wird eine prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie sein, die in der pädiatrischen Notaufnahme durchgeführt wird.

Rekrutierung von Teilnehmern Patienten im Alter von 3 bis 20 Jahren, die sich mit traumatischen und/oder nichttraumatischen Schmerzen beim PED vorstellen, werden auf Eignung geprüft. Die Schmerzbeurteilung wird von einem Studienprüfarzt nach Vorlage bei der Triage vor der Verabreichung von Medikamenten durchgeführt. Für Patienten im Alter von 8 bis 20 Jahren wird ein validierter numerischer Schmerz-Score (11-Punkte-Skala von 0 bis 10) verwendet. Die Wong-Baker FACES-Schmerzskala (11-Punkte-Skala von 0 bis 10) wird für Patienten im Alter von 3 bis 7 Jahren verwendet. Wenn der Patient für die Aufnahme in Frage kommt, werden die Einzelheiten der Studie mit den Eltern und/oder dem Patienten besprochen und die Zustimmung/Zustimmung wird eingeholt, wenn sie der Teilnahme zustimmen.

Weibliche Patienten > 12 Jahre werden mit einem Point-of-Care-Urin-HCG-Test auf Schwangerschaft untersucht. Schwangere Patientinnen werden ausgeschlossen. Patientinnen, bei denen eine Schwangerschaft festgestellt wird, werden nicht in die Studie aufgenommen und entsprechend unserem Standardverfahren angemessen behandelt.

Studienintervention Studienteilnehmer werden gemäß einer vorher festgelegten Block-Randomisierung einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt. Ein Apotheker für die klinische Forschung bereitet Placebo und Paracetamol in identischen bernsteinfarbenen 20-ml-Flaschen vor, die nacheinander etikettiert sind. Die Flasche, die bernsteinfarbenen 5-, 10- und 20-ml-Spritzen und die Studienunterlagen werden in einzeln fortlaufend nummerierten Manila-Umschlägen in einem verschlossenen Schrank im PED-Medikamentenraum aufbewahrt. Eine Krankenschwester wird die geeignete gewichtsbasierte Dosis von Placebo oder Medikament in die bernsteinfarbenen Spritzen aufziehen und dem Patienten das Placebo oder Medikament verabreichen. Zusätzlich verabreicht die Krankenschwester jedem Studienteilnehmer eine gewichtsabhängige Dosis Ibuprofen.

Die Placebo-Gruppe erhält eine gewichtsbasierte Einzeldosis von oralem Ibuprofen (100 mg/5 ml) mit 10 mg/kg bis maximal 600 mg und Placebo, gespiegelt als Acetaminophen-Konzentration von 160 mg/5 ml, mit 15 mg/kg bis maximal 20 ml. Die Interventionsgruppe erhält eine gewichtsbasierte Dosis von Ibuprofen (100 mg/5 ml) mit 10 mg/kg bis maximal 600 mg und eine Dosis Paracetamol (160 mg/5 ml) mit 15 mg/kg bis maximal 20 ml (650 mg). . Der Patient wird dann auf standardmäßige Weise von einem behandelnden Kliniker untersucht. Der Prüfarzt der Studie wird den Schmerz-Score 1 Stunde und 2 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments erneut bewerten. Nach Ermessen des behandelnden Arztes erhalten die Patienten während des zweistündigen Bewertungszeitraums jederzeit parenterale Medikamente bei zunehmenden oder anhaltenden Schmerzen. Patienten, die vor der zweistündigen Schmerzbewertung zur Entlassung bereit sind, erhalten vom Prüfarzt der Studie eine endgültige Schmerzbewertung mit Dokumentation des Zeitpunkts der erneuten Bewertung. Unerwünschte Ereignisse während des Bewertungszeitraums werden auf einem Datenerhebungsbogen dokumentiert.

Die Behandlungszuweisungen der Probanden bleiben verblindet, bis das letzte Proband die Nachsorge abgeschlossen hat und alle Daten aufgezeichnet und validiert wurden. Eine dringende, sofortige Entblindung aufgrund eines medizinischen Notfalls kann vom Prüfarzt genehmigt werden. Wenn möglich, wird der Behandlungsauftrag dem behandelnden Arzt zur Verfügung gestellt, um die Blindheit für den Prüfarzt und das Studienpersonal aufrechtzuerhalten. Alle Fälle von Entblindung des Probanden werden im Studienprotokoll dokumentiert

Zustimmung Eine schriftliche Zustimmung nach Aufklärung wird von einem Studienprüfer bei der Triage vor Beginn der Behandlung eingeholt. Für alle Patienten unter 17 Jahren wird eine Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten eingeholt. Patienten im Alter von 13 Jahren und älter müssen eine Einverständniserklärung unterschreiben, und eine Zustimmung wird von Patienten im Alter von 7 bis 12 Jahren eingeholt.

Patienten, die Schmerzen haben und zum Zeitpunkt der Einleitung des Protokolls zum ersten Mal angesprochen werden, müssen in der Lage sein, gleichzeitig eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben. Der Hauptprüfer oder Studienprüfer beurteilt die Fähigkeit des Patienten, eine ethisch angemessene informierte Einwilligung abzugeben. Sofern der Patient urteilsfähig ist und einer Teilnahme zustimmt, werden diese Tatsachen in der Patientenakte dokumentiert.

Vertraulichkeit Alle Patientendaten und Forschungsunterlagen werden vertraulich behandelt. Die Datenerhebungsblätter werden während der gesamten Studiendauer in einem verschlossenen Schrank im abgeschlossenen Büro des Hauptforschers aufbewahrt und sind nur für Forschungspersonal zugänglich. Die Daten werden auf Papierformularen gesammelt und dann in eine passwortgeschützte Computerdatenbank eingegeben. Nachdem die Datenerfassung durchgeführt wurde, werden Identifikatoren aus der Datendatei entfernt. Forschungsprüfer, die für die Studiensammlung verantwortlich sind, Krankenschwestern, Studienteilnehmer und Kliniker, die den Patienten in der Notaufnahme betreuen, werden gegenüber den erhaltenen Medikamenten verblindet.

Nutzen Der potenzielle Nutzen einer kombinierten Paracetamol- und Ibuprofen-Therapie kann im Vergleich zu Ibuprofen, das als Einzelwirkstoff verabreicht wird, zu einer stärkeren Verringerung akuter Schmerzen, einem verbesserten Patientenkomfort und einer verbesserten Patienten-/Elternzufriedenheit führen. Eine verbesserte Schmerzreduktion kann möglicherweise die Notwendigkeit einer parenteralen Schmerzmedikation, einschließlich Opioiden, vermeiden. Ein zusätzlicher Vorteil ist die Möglichkeit, einen Beitrag zur Forschung zur Schmerzbehandlung bei Kindern zu leisten.

Risiken Diese Studie kann etwas mehr als ein minimales Risiko beinhalten. Das Risiko der Teilnahme an dieser Studie kann darin bestehen, dass die Kombinationstherapie die Schmerzreduktion nicht potenziert. Da die Patienten in Behandlungs- oder Placebogruppen randomisiert werden, haben sie nicht die Möglichkeit, eine Behandlungsoption zu wählen. Paracetamol kann in jedem Alter verabreicht werden, es besteht jedoch das Risiko einer Lebertoxizität bei Überdosierung. Ibuprofen hat häufige Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt und auf die Nieren, einschließlich Magenreizungen und akuter Nierenschädigung. Diese Risiken werden jedoch als minimal angesehen, da die Medikamente als gewichtsbasierte Einzeldosis verabreicht werden.

Datenanalyse Ausgangs- und Nachbehandlungs-Schmerzwerte nach 1 und 2 Stunden werden dokumentiert. Kategoriale Daten werden mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen. Kontinuierliche Daten werden unter Verwendung des Mann-Whitney-Tests für nicht normalverteilte Daten und des t-Tests für normalverteilte Daten verglichen. Für unsere Berechnung der Stichprobengröße haben wir die folgenden Annahmen getroffen: Frühere Studien, in denen Schmerzwerte bei Kindern untersucht wurden, haben eine Abnahme des Schmerzwertes von 1 auf einer 10-Punkte-Skala als klinisch signifikant gemeldet. Für diese Studie gingen wir davon aus, dass eine Verringerung des Schmerzwertes um 2 klinisch relevant wäre. Wir haben für unsere Berechnung der Stichprobengröße eine Standardabweichung von 3 verwendet. Wir sind außerdem von einer Dropout-Rate von 20 % ausgegangen und haben unsere Schätzung der Stichprobengröße um 15 % erhöht, um nichtparametrische Daten zu berücksichtigen. Basierend auf diesen Annahmen schätzten wir für unseren primären Endpunkt, dass 50 Patienten in jeder Gruppe benötigt würden, um eine Power von 80 % mit einem Alpha von 0,05 zu haben, um einen Unterschied von 2 im Schmerzwert zwischen den beiden Gruppen mit einer Standardabweichung zu erkennen zu 3. Datenanalysen der Schmerzscores erfolgen nach dem Intention-to-treat-Prinzip.

Plan zur Überwachung der Datensicherheit

Dies ist eine Single-Site-Studie mit einer biochemischen Intervention, die aufgrund potenzieller Nebenwirkungen von Medikamenten und randomisiertem Design ein etwas mehr als minimales Risiko darstellt. Eine engmaschige Überwachung wird vom Studienprüfer und Co-Prüfer alle zwei Monate oder alle 20 aufgenommenen Patienten durchgeführt, je nachdem, was häufiger eintritt. Die spezifischen Verfahren, die verwendet werden, um unerwünschte Ereignisse, Protokollverstöße und Abweichungen zu überwachen und zu melden, sind:

1. Die Daten werden für die Teilnehmerrekrutierung analysiert
2. Datenqualität und Protokolleinhaltung, bestimmt durch Vollständigkeit der Formulare
3. Einhaltung des Protokolls, bestimmt durch Zeitpunkte der Arzneimittelverabreichung und Schmerzbeurteilung
4. Qualität des Einwilligungsprozesses und der Dokumentation, wie durch Überprüfung aller Formulare auf gültige Unterschriften und Zeiten bestimmt
5. Analyse der unerwünschten Wirkungen von Medikamenten, bestimmt durch Häufigkeiten solcher Ereignisse, die auf Datenerfassungsformularen identifiziert wurden

Die Mitglieder des Data Safety Monitoring Committee sind:

Anthony Ciorciari, MD – Abteilung für Notfallmedizin Michael Jones, MD – Abteilung für Notfallmedizin Jackeline Urrutia-Monteleone, MD – Abteilung für Pädiatrie