Ibuprofen Plus Acetaminophen för förbättrad smärtreduktion

På den pediatriska akutmottagningen (PED) står akut traumatisk och icke-traumatisk smärta för cirka 9 % av akutbesöken. De första läkemedlen som väljs för analgesi är vanligtvis ibuprofen eller paracetamol. Båda läkemedlen uppvisar smärtstillande och febernedsättande effekter via distinkta verkningsmekanismer. Olika metaanalyser i litteraturen har jämfört ibuprofen och paracetamol för smärtlindring hos vuxna och barn. Ibuprofen har visat sig vara mycket effektivt för mild till måttlig smärta, särskilt vid muskel- och skelettskador, inklusive vissa extremitetsfrakturer.

Kombination av analgetika med olika verkningssätt har potential att erbjuda ökad smärtlindring med reducerad dos. Ibuprofen och paracetamol har olika verkningssätt. Ibuprofen är ett NSAID som hämmar aktiviteten av cyklooxygenas-1 och cyklooxygenas-2 enzymer och blockerar syntesen av prostaglandiner och tromboxaner. Verkningssättet för acetaminophen för dess smärtstillande effekter är inte helt förstått. Man tror att dess effekter förmedlas genom serotonerga vägar, cannabinoid- och kväveoxidsyntas, substans P och N-metyl-D-aspartat. Kombination av ibuprofen och paracetamol har visat ökad analgesi i vuxna studier, med pediatriska data begränsade till postoperativ smärta och tandsmärta.

Uppgifterna är begränsade när det gäller kombinationen av paracetamol och ibuprofen för akut smärta i PED. En nyligen genomförd studie visade liknande smärtstillande effekt av oralt ibuprofen och paracetamol i jämförelse med varje analgetikum ensamt för korttidsbehandling av akut smärta i PED7. I denna studie begränsades smärtomvärderingen till endast en tidpunkt vid 60 minuter och inkluderade patienter med smärtpoäng på 1 på en 10-punktsskala. Eftersom det finns gott om data som visar effektiviteten av ibuprofen mot smärta, kommer vi att undersöka om kombinationen av ibuprofen plus paracetamol är överlägsen för måttlig till svår smärtreduktion jämfört med enbart ibuprofen.

Mål Att utvärdera den smärtstillande effekten av oral paracetamol plus ibuprofen kontra ibuprofen plus placeboalone för hantering av akut smärta på en pediatrisk akutmottagning.

Hypotes: Kombinationen av oral acetaminophen och ibuprofen är överlägsen ibuprofen enbart för att minska akut traumatisk och icke-traumatisk smärta.

Studiedesign Detta kommer att vara en prospektiv, dubbelblind, placebokontrollerad randomiserad studie som genomförs på den pediatriska akutmottagningen.

Rekrytering av deltagare Patienter i åldrarna 3 år till 20 år som kommer till PED med traumatisk och/eller icke-traumatisk smärta kommer att bedömas för behörighet. Smärtbedömning kommer att utföras av en studieutredare vid presentation vid triage före medicinadministrering. En validerad numerisk smärtpoäng (11-poäng 0-10 skala) kommer att användas för patienter 8 till 20 år. Wong-Baker FACES Pain Scale (11-punkts 0-10 skala) kommer att användas för patienter i åldrarna 3 till 7 år. Om patienten är berättigad till registrering, kommer information om studien att diskuteras med förälder och/eller patient och samtycke/samtycke kommer att erhållas om de går med på att delta.

Kvinnliga patienter >12 år kommer att bedömas för graviditet med ett HCG-urintest. Gravida patienter kommer att uteslutas. Patienter som visar sig vara gravida kommer inte att registreras i studien och kommer att ges lämplig vård enligt vår standardprocedur.

Studieintervention Studiedeltagare kommer att randomiseras till en av två behandlingsgrupper enligt förutbestämd blockrandomisering. En klinisk forskningsapotekare kommer att förbereda placebo och paracetamol i identiska 20 ml bärnstensfärgade flaskor märkta sekventiellt. Flaskan, 5, 10 och 20 ml bärnstensfärgade sprutor och studiedokument kommer att förvaras i individuella sekventiellt numrerade manillakuvert i ett låst skåp i PED-medicinrummet. En sjuksköterska kommer att dra lämplig viktbaserad dos av placebo eller medicin i de bärnstensfärgade sprutorna och administrera placebo eller medicin till patienten. Dessutom kommer sjuksköterskan att administrera en viktbaserad dos av ibuprofen till varje studiedeltagare.

Placebogruppen kommer att få en enstaka viktbaserad dos av oral ibuprofen (100 mg/5 ml) med 10 mg/kg till maximalt 600 mg och placebo, speglad som acetaminofenkoncentration på 160 mg/5 ml, vid 15 mg/kg till maximalt 20 ml. Interventionsgruppen kommer att få en viktbaserad dos av ibuprofen (100 mg/5 ml) med 10 mg/kg till maximalt 600 mg och en dos av paracetamol (160 mg/5 ml) på 15 mg/kg till maximalt 20 ml (650 mg) . Patienten kommer sedan att utvärderas på ett standardmässigt sätt av en behandlande läkare. Studiens utredare kommer att omvärdera smärtpoängen 1 timme och 2 timmar efter medicinadministrering. Enligt den behandlande läkarens gottfinnande kommer patienterna att få parenterala mediciner när som helst under den två timmar långa bedömningsperioden för ökande eller oupphörlig smärta. Patienter som är redo för utskrivning före två timmars smärtbedömning kommer att få ett slutligt smärtpoäng av studieutredaren med dokumentation av tidpunkten för omprövningen. Biverkningar under bedömningsperioden kommer att dokumenteras på ett datainsamlingsblad.

Ämnesbehandlingsuppgifter kommer att förbli blinda tills den slutliga patienten har slutfört uppföljningen och all data har registrerats och validerats. Brådskande, omedelbar avblindning på grund av medicinsk nödsituation kan godkännas av utredaren. När det är möjligt kommer behandlingsuppgiften att lämnas till den behandlande läkaren för att upprätthålla blinda för utredaren och studiepersonalen. Alla fall av avblindning kommer att dokumenteras i studieprotokollet

Samtycke Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas av en studieutredare vid triage innan behandlingen påbörjas. Ett informerat samtycke kommer att erhållas förälder eller vårdnadshavare för alla patienter 17 år och yngre. Patienter som är 13 år och äldre kommer att underteckna ett informerat samtycke och ett samtycke kommer att erhållas från patienter i åldern 7 till 12 år.

Patienter som har ont och som först kontaktas vid den tidpunkt då protokollet initieras måste kunna ge samtycke. Huvudutredaren eller studieutredaren kommer att bedöma patientens förmåga att ge etiskt adekvat informerat samtycke. Om patienten har kapacitet och samtycker till deltagande kommer dessa fakta att dokumenteras i patientens forskningsjournal.

Sekretess Alla patientdata och forskningsjournaler kommer att hållas konfidentiella. Datainsamlingsblad kommer att förvaras i ett låst skåp på huvudutredarens låsta kontor under hela studieperioden och kommer endast att vara tillgängliga för forskarpersonal. Uppgifterna kommer att samlas in på pappersformulär som sedan förs in i en lösenordsskyddad databas. Efter att datainsamling har utförts kommer identifierare att tas bort från datafilen. Forskningsutredare som ansvarar för studieinsamling, sjuksköterskor, studiedeltagare och läkare som tillhandahåller vård till patienten på akutmottagningen kommer att bli blinda för den medicin som tas emot.

Fördelar Den potentiella fördelen med kombinerad paracetamol- och ibuprofenbehandling kan ge en ökad minskning av akut smärta, förbättrad patientkomfort och patient-/förälderstillfredsställelse jämfört med ibuprofen som administreras som ett enda medel. Förbättrad smärtreduktion kan potentiellt undanröja behovet av parenteral smärtstillande medicin, inklusive opioider. En ytterligare fördel är möjligheten att bidra till forskning kring smärtbehandling hos barn.

Risker Denna studie kan innebära något mer än minimal risk. Risken för deltagande i denna studie kan vara att kombinationsterapi misslyckas för att förstärka smärtreduktion. Eftersom patienter kommer att randomiseras till behandlings- eller placebogrupper kommer de inte att ha möjlighet att välja ett behandlingsalternativ. Paracetamol kan ges i alla åldrar, dock finns det risk för levertoxicitet vid överdosering. Ibuprofen har vanliga biverkningar av gastrointestinala och renala effekter inklusive magirritation och akut njurskada. Dessa risker anses dock vara minimala eftersom medicinerna ges som en enstaka viktbaserad dos.

Dataanalys Baslinje och smärtpoäng efter behandling efter 1 och 2 timmar kommer att dokumenteras. Kategoriska data kommer att jämföras med hjälp av chi-kvadrattestet. Kontinuerliga data kommer att jämföras med Mann-Whitneys test för icke-normalfördelade data och t-test för normalfördelade data. För vår beräkning av urvalsstorlek gjorde vi följande antaganden: tidigare studier som undersökte smärtpoäng hos barn har rapporterat en minskning av smärtpoäng med 1 på en 10-gradig skala som kliniskt signifikant. För denna studie antog vi att en minskning av smärtpoäng på 2 skulle vara kliniskt relevant. Vi använde en standardavvikelse på 3 för vår beräkning av provstorlek. Vi antog också en bortfallsfrekvens på 20 % och ökade vår uppskattning av provstorleken med 15 % för att ta hänsyn till icke-parametriska data. Baserat på dessa antaganden, för vårt primära resultat, uppskattade vi att 50 patienter skulle behövas i varje grupp för att ha en styrka på 80 % med en alfa på 0,05 för att upptäcka en skillnad på 2 i smärtpoäng mellan de två grupperna, med en standardavvikelse av 3. Dataanalyser av smärtpoäng kommer att baseras på principen om avsikt att behandla.

Övervakningsplan för datasäkerhet

Detta är en studie på en plats som involverar en biokemisk intervention som ger något mer än minimal risk på grund av potentiella negativa effekter från medicinering och randomiserad design. Noggrann övervakning kommer att utföras av studiens utredare och medutredare varannan månad, eller var 20:e inskrivna patient, beroende på vilket som är vanligast. De specifika procedurerna som kommer att användas för att övervaka och rapportera negativa händelser, protokollöverträdelser och avvikelser är:

1. Data kommer att analyseras för deltagarrekrytering
2. Datakvalitet och överensstämmelse med protokoll, som bestäms av formulärens fullständighet
3. Protokollefterlevnad som bestäms av tider för läkemedelsadministrering och smärtbedömningar
4. Kvaliteten på processen för informerat samtycke och dokumentation som fastställs genom granskning av alla formulär för giltiga signaturer och tider
5. Analys av biverkningar av medicinering bestämt av frekvensen av sådana händelser som identifierats på datainsamlingsformulär

Datasäkerhetsövervakningskommitténs medlemmar kommer att vara:

Anthony Ciorciari, MD - Avdelningen för akutmedicin Michael Jones, MD - Avdelningen för akutmedicin Jackeline Urrutia-Monteleone, MD - Institutionen för pediatrik