Ibuprofeno más acetaminofeno para mejorar la reducción del dolor

En el servicio de urgencias pediátricas (PED), el dolor agudo traumático y no traumático representa aproximadamente el 9% de las visitas al servicio de urgencias. Los fármacos iniciales de elección para la analgesia suelen ser ibuprofeno o paracetamol. Ambos fármacos muestran efectos analgésicos y antipiréticos a través de distintos mecanismos de acción. Varios metanálisis en la literatura han comparado el ibuprofeno y el paracetamol para el alivio del dolor en adultos y niños. Se ha demostrado que el ibuprofeno es muy eficaz para el dolor leve a moderado, especialmente en lesiones musculoesqueléticas, incluidas algunas fracturas de extremidades.

La combinación de analgésicos con diferentes modos de acción tiene el potencial de ofrecer un mayor alivio del dolor con una dosis reducida. El ibuprofeno y el paracetamol tienen diferentes modos de acción. El ibuprofeno es un AINE que inhibe la actividad de las enzimas ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 y bloquea la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. El modo de acción del acetaminofén por sus efectos analgésicos no se comprende del todo. Se cree que sus efectos están mediados por vías serotoninérgicas, cannabinoides y óxido nítrico sintasa, sustancia P y N-metil-D-aspartato. La combinación de ibuprofeno y acetaminofén ha demostrado una mayor analgesia en estudios con adultos, y los datos pediátricos se limitan al dolor postoperatorio y al dolor dental.

Los datos son limitados con respecto a la combinación de paracetamol e ibuprofeno para el dolor agudo en el SUP. Un estudio reciente mostró una eficacia analgésica similar del ibuprofeno oral y el paracetamol en comparación con cada analgésico solo para el tratamiento a corto plazo del dolor agudo en el SUP7. En este estudio, la reevaluación del dolor se limitó a un solo punto temporal a los 60 minutos e incluyó a pacientes con puntuaciones de dolor de 1 en una escala de 10 puntos. Dado que hay muchos datos que demuestran la eficacia del ibuprofeno para el dolor, investigaremos si la combinación de ibuprofeno más paracetamol es superior para la reducción del dolor de moderado a intenso en comparación con el ibuprofeno solo.

Objetivo Evaluar la eficacia analgésica del paracetamol oral más ibuprofeno frente a ibuprofeno más placebo solo para el tratamiento del dolor agudo en un servicio de urgencias pediátricas.

Hipótesis: La combinación de paracetamol oral e ibuprofeno es superior al ibuprofeno solo para la reducción del dolor agudo traumático y no traumático.

Diseño del estudio Este será un ensayo aleatorio prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, realizado en el departamento de emergencias pediátricas.

Reclutamiento de participantes Los pacientes de 3 a 20 años de edad que se presenten en el PED con dolor traumático y/o no traumático serán evaluados para determinar su elegibilidad. La evaluación del dolor será realizada por un investigador del estudio al presentarse en el triaje antes de la administración del medicamento. Se utilizará una puntuación de dolor numérica validada (escala de 11 puntos 0-10) para pacientes de 8 a 20 años. La escala de dolor Wong-Baker FACES (escala de 11 puntos 0-10) se utilizará para pacientes de 3 a 7 años de edad. Si el paciente es elegible para la inscripción, los detalles del estudio se discutirán con los padres y/o el paciente y se obtendrá el consentimiento/asentimiento si aceptan participar.

Se evaluará el embarazo de las pacientes mayores de 12 años con una prueba de HCG en orina en el punto de atención. Se excluirán pacientes embarazadas. Las pacientes que se descubra que están embarazadas no se inscribirán en el estudio y recibirán la atención adecuada como es nuestro procedimiento estándar.

Intervención del estudio Los participantes del estudio serán asignados al azar a uno de dos grupos de tratamiento de acuerdo con la aleatorización en bloque predeterminada. Un farmacéutico de investigación clínica preparará placebo y paracetamol en frascos ámbar idénticos de 20 ml etiquetados secuencialmente. El frasco, las jeringas ámbar de 5, 10 y 20 ml y los documentos del estudio se almacenarán en sobres de manilla individuales numerados secuencialmente en un gabinete cerrado con llave en la sala de medicamentos del PED. Una enfermera extraerá la dosis adecuada de placebo o medicamento según el peso en las jeringas de color ámbar y administrará el placebo o el medicamento al paciente. Además, la enfermera administrará una dosis de ibuprofeno basada en el peso a cada participante del estudio.

El grupo de placebo recibirá una dosis única basada en el peso de ibuprofeno oral (100 mg/5 ml) a 10 mg/kg hasta un máximo de 600 mg y placebo, reflejado como una concentración de paracetamol de 160 mg/5 ml, a 15 mg/kg hasta un máximo de 20 mg. ml. El grupo de intervención recibirá una dosis basada en el peso de ibuprofeno (100 mg/5 ml) de 10 mg/kg hasta un máximo de 600 mg y una dosis de acetaminofeno (160 mg/5 ml) de 15 mg/kg hasta un máximo de 20 ml (650 mg) . Luego, el paciente será evaluado de manera estándar por un médico tratante. El investigador del estudio volverá a evaluar la puntuación del dolor 1 hora y 2 horas después de la administración del medicamento. A discreción del médico tratante, los pacientes recibirán medicamentos parenterales en cualquier momento durante el período de evaluación de dos horas para el dolor creciente o continuo. Los pacientes que estén listos para el alta antes de la evaluación del dolor de dos horas recibirán una puntuación final del dolor por parte del investigador del estudio con documentación del tiempo de la reevaluación. Los eventos adversos durante el período de evaluación se documentarán en una hoja de recopilación de datos.

Las asignaciones de tratamiento de sujetos permanecerán ciegas hasta que el último sujeto haya completado el seguimiento y todos los datos hayan sido registrados y validados. El investigador puede autorizar el desenmascaramiento urgente e inmediato debido a una emergencia médica. Cuando sea posible, la asignación del tratamiento se proporcionará al médico tratante para mantener el ciego para el investigador y el personal del estudio. Todos los casos de desenmascaramiento del sujeto se documentarán en el registro del estudio.

Consentimiento Un investigador del estudio obtendrá un consentimiento informado por escrito en el triaje antes del inicio del tratamiento. Se obtendrá un consentimiento informado del padre o tutor legal para todos los pacientes de 17 años o menos. Los pacientes de 13 años en adelante firmarán un consentimiento informado y se obtendrá el asentimiento de los pacientes de 7 a 12 años de edad.

Los pacientes que tienen dolor y que son abordados por primera vez en el momento en que se iniciará el protocolo deben ser capaces de dar su consentimiento informado al mismo tiempo. El investigador principal o el investigador del estudio evaluará la capacidad del paciente para proporcionar un consentimiento informado éticamente adecuado. Si el paciente tiene capacidad y consiente en participar, estos hechos se documentarán en el registro de investigación del paciente.

Confidencialidad Todos los datos de los pacientes y los registros de investigación se mantendrán confidenciales. Las hojas de recopilación de datos se almacenarán en un gabinete cerrado con llave en la oficina cerrada del investigador principal durante todo el período del estudio y solo estarán accesibles para el personal de investigación. Los datos se recopilarán en formularios en papel y luego se ingresarán en una base de datos informática protegida con contraseña. Una vez realizada la recopilación de datos, los identificadores se eliminarán del archivo de datos. Los investigadores de investigación responsables de la recopilación del estudio, las enfermeras, los participantes del estudio y los médicos que brindan atención al paciente en el departamento de emergencias no conocerán la medicación recibida.

Beneficios El beneficio potencial de la terapia combinada de acetaminofeno e ibuprofeno puede proporcionar una mayor reducción del dolor agudo, mayor comodidad para el paciente y satisfacción del paciente/padres en comparación con el ibuprofeno administrado como agente único. La reducción mejorada del dolor puede obviar potencialmente la necesidad de analgésicos parenterales, incluidos los opioides. Un beneficio adicional es la oportunidad de contribuir a la investigación sobre el manejo del dolor en niños.

Riesgos Este estudio puede implicar un poco más que un riesgo mínimo. El riesgo de participar en este estudio puede ser el fracaso de la terapia combinada para potenciar la reducción del dolor. Dado que los pacientes serán asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento o de placebo, no tendrán la posibilidad de elegir una opción de tratamiento. El acetaminofén se puede administrar a cualquier edad, sin embargo, existe el riesgo de toxicidad hepática en caso de sobredosis. El ibuprofeno tiene efectos secundarios comunes de efectos gastrointestinales y renales que incluyen irritación gástrica y lesión renal aguda. Sin embargo, estos riesgos se consideran mínimos si los medicamentos se administran en una dosis única basada en el peso.

Análisis de datos Se documentarán las puntuaciones de dolor iniciales y posteriores al tratamiento a 1 y 2 horas. Los datos categóricos se compararán mediante la prueba de chi-cuadrado. Los datos continuos se compararán mediante la prueba de Mann-Whitney para datos con distribución no normal y la prueba t para datos con distribución normal. Para nuestro cálculo del tamaño de la muestra, hicimos las siguientes suposiciones: estudios previos que investigaron las puntuaciones de dolor en niños informaron que una disminución en la puntuación de dolor de 1 en una escala de 10 puntos es clínicamente significativa. Para este estudio, asumimos que una disminución en la puntuación de dolor de 2 sería clínicamente relevante. Usamos una desviación estándar de 3 para nuestro cálculo del tamaño de la muestra. También asumimos una tasa de deserción del 20 % y aumentamos la estimación del tamaño de la muestra en un 15 % para tener en cuenta los datos no paramétricos. Con base en estos supuestos, para nuestro resultado primario, estimamos que se necesitarían 50 pacientes en cada grupo para tener una potencia del 80 % con un alfa de 0,05 para detectar una diferencia de 2 en la puntuación del dolor entre los dos grupos, con una desviación estándar de 3. Los análisis de datos de las puntuaciones de dolor se basarán en el principio de intención de tratar.

Plan de Monitoreo de Seguridad de Datos

Este es un estudio de un solo sitio que involucra una intervención bioquímica que presenta un riesgo levemente mayor que el mínimo debido a los posibles efectos adversos de la medicación y el diseño aleatorio. El investigador del estudio y el co-investigador realizarán un seguimiento estrecho cada dos meses, o cada 20 pacientes inscritos, lo que sea más frecuente. Los procedimientos específicos que se utilizarán para monitorear y reportar eventos adversos, violaciones del protocolo y desviaciones son:

1. Los datos serán analizados para el reclutamiento de participantes.
2. Calidad de los datos y cumplimiento del protocolo, según lo determinado por la integridad de los formularios
3. Cumplimiento del protocolo determinado por los tiempos de administración del fármaco y las evaluaciones del dolor
4. Calidad del proceso de consentimiento informado y la documentación según lo determinado por la revisión de todos los formularios para firmas y tiempos válidos
5. Análisis de los efectos adversos de la medicación determinados por las tasas de dichos eventos identificados en los formularios de recopilación de datos.

Los miembros del Comité de Seguimiento de la Seguridad de los Datos serán:

Anthony Ciorciari, MD - Departamento de Medicina de Emergencia Michael Jones, MD - Departamento de Medicina de Emergencia Jackeline Urrutia-Monteleone, MD - Departamento de Pediatría