Ibuprofen Plus Acetaminophen per una maggiore riduzione del dolore

Nel dipartimento di emergenza pediatrica (PED), il dolore acuto traumatico e non traumatico rappresenta circa il 9% delle visite in PS. I farmaci iniziali di scelta per l'analgesia sono tipicamente ibuprofene o paracetamolo. Entrambi i farmaci mostrano effetti analgesici e antipiretici attraverso distinti meccanismi di azione. Varie meta-analisi in letteratura hanno confrontato l'ibuprofene e il paracetamolo per alleviare il dolore negli adulti e nei bambini. L'ibuprofene ha dimostrato di essere molto efficace per il dolore da lieve a moderato, specialmente nelle lesioni muscoloscheletriche, comprese alcune fratture degli arti.

La combinazione di analgesici con diverse modalità di azione ha il potenziale per offrire un maggiore sollievo dal dolore con un dosaggio ridotto. Ibuprofene e paracetamolo hanno diverse modalità di azione. L'ibuprofene è un FANS che inibisce l'attività degli enzimi cicloossigenasi-1 e cicloossigenasi-2 e blocca la sintesi di prostaglandine e trombossani. La modalità di azione del paracetamolo per i suoi effetti analgesici non è del tutto compresa. Si ritiene che i suoi effetti siano mediati da vie serotoninergiche, cannabinoidi e ossido nitrico sintasi, sostanza P e N-metil-D-aspartato. La combinazione di ibuprofene e paracetamolo ha mostrato una maggiore analgesia negli studi sugli adulti, con dati pediatrici limitati al dolore post-operatorio e al dolore dentale.

I dati sono limitati per quanto riguarda la combinazione di paracetamolo e ibuprofene per il dolore acuto nella PED. Uno studio recente ha mostrato un'efficacia analgesica simile di ibuprofene orale e paracetamolo rispetto a ciascun analgesico da solo per il trattamento a breve termine del dolore acuto nella PED7. In questo studio, la rivalutazione del dolore era limitata a un solo punto temporale a 60 minuti e includeva pazienti con punteggi del dolore pari a 1 su una scala a 10 punti. Poiché vi sono ampi dati che dimostrano l'efficacia dell'ibuprofene per il dolore, indagheremo se la combinazione di ibuprofene più paracetamolo sia superiore per la riduzione del dolore da moderata a grave rispetto all'ibuprofene da solo.

Obiettivo Valutare l'efficacia analgesica del paracetamolo orale più ibuprofene rispetto a ibuprofene più placebo da solo per la gestione del dolore acuto in un pronto soccorso pediatrico.

Ipotesi: la combinazione di paracetamolo orale e ibuprofene è superiore all'ibuprofene da solo per la riduzione del dolore acuto traumatico e non traumatico.

Disegno dello studio Questo sarà uno studio randomizzato prospettico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto nel dipartimento di emergenza pediatrica.

Reclutamento dei partecipanti I pazienti di età compresa tra 3 e 20 anni che si presentano al PED con dolore traumatico e/o non traumatico saranno valutati per l'idoneità. La valutazione del dolore verrà eseguita da un ricercatore dello studio al momento della presentazione al triage prima della somministrazione del farmaco. Un punteggio del dolore numerico convalidato (scala 0-10 a 11 punti) verrà utilizzato per i pazienti da 8 a 20 anni. La scala del dolore Wong-Baker FACES (scala 0-10 a 11 punti) verrà utilizzata per i pazienti di età compresa tra 3 e 7 anni. Se il paziente è idoneo all'arruolamento, i dettagli dello studio saranno discussi con il genitore e/o il paziente e si otterrà il consenso/assenso se accettano di partecipare.

Le pazienti di sesso femminile di età superiore ai 12 anni saranno valutate per la gravidanza con un test dell'HCG nelle urine point of care. Saranno escluse le pazienti gravide. I pazienti trovati in stato di gravidanza non saranno arruolati nello studio e riceveranno cure adeguate come da nostra procedura standard.

Intervento dello studio I partecipanti allo studio saranno randomizzati in uno dei due gruppi di trattamento in base a una randomizzazione a blocchi predeterminata. Un farmacista di ricerca clinica preparerà il placebo e il paracetamolo in identici flaconi ambrati da 20 ml etichettati in sequenza. Il flacone, le siringhe color ambra da 5, 10 e 20 ml e i documenti dello studio saranno conservati in singole buste manilla numerate in sequenza in un armadio chiuso a chiave nella sala farmaci PED. Un'infermiera aspirerà la dose appropriata di placebo o farmaco basata sul peso nelle siringhe color ambra e somministrerà il placebo o il farmaco al paziente. Inoltre, l'infermiere somministrerà una dose di ibuprofene basata sul peso a ciascun partecipante allo studio.

Il gruppo placebo riceverà una singola dose basata sul peso di ibuprofene orale (100 mg/5 ml) a 10 mg/kg fino a un massimo di 600 mg e placebo, rispecchiato come concentrazione di paracetamolo di 160 mg/5 ml, a 15 mg/kg fino a un massimo di 20 ml. Il gruppo di intervento riceverà una dose basata sul peso di ibuprofene (100 mg/5 ml) a 10 mg/kg fino a un massimo di 600 mg e una dose di paracetamolo (160 mg/5 ml) a 15 mg/kg fino a un massimo di 20 ml (650 mg) . Il paziente verrà quindi valutato in modo standard da un medico curante. Lo sperimentatore dello studio rivaluterà il punteggio del dolore a 1 ora e 2 ore dopo la somministrazione del farmaco. A discrezione del medico curante, i pazienti riceveranno farmaci parenterali in qualsiasi momento durante il periodo di valutazione di due ore per dolore crescente o incessante. I pazienti che sono pronti per la dimissione prima della valutazione del dolore di due ore riceveranno un punteggio finale del dolore dallo sperimentatore dello studio con la documentazione del tempo della rivalutazione. Gli eventi avversi durante il periodo di valutazione saranno documentati su un foglio di raccolta dati.

Gli incarichi di trattamento del soggetto rimarranno in cieco fino a quando il soggetto finale non avrà completato il follow-up e tutti i dati saranno stati registrati e convalidati. L'apertura urgente e immediata dovuta a un'emergenza medica può essere autorizzata dallo sperimentatore. Quando possibile, l'assegnazione del trattamento sarà fornita al medico curante al fine di mantenere la cecità per lo sperimentatore e il personale dello studio. Tutti i casi di apertura del cieco del soggetto saranno documentati nel registro dello studio

Consenso Il consenso informato scritto sarà ottenuto da uno sperimentatore dello studio al triage prima dell'inizio del trattamento. Verrà ottenuto un consenso informato genitore o tutore legale per tutti i pazienti di età pari o inferiore a 17 anni. I pazienti di età pari o superiore a 13 anni firmeranno un consenso informato e sarà ottenuto un assenso dai pazienti di età compresa tra 7 e 12 anni.

I pazienti che soffrono e vengono contattati per la prima volta al momento dell'inizio del protocollo devono essere in grado di fornire il consenso informato contemporaneo. Il ricercatore principale o il ricercatore dello studio valuterà la capacità del paziente di fornire un consenso informato eticamente adeguato. Se il paziente ha capacità e acconsente alla partecipazione, questi fatti saranno documentati nella cartella clinica del paziente.

Riservatezza Tutti i dati dei pazienti e le registrazioni delle ricerche saranno mantenuti riservati. I fogli di raccolta dati saranno conservati in un armadietto chiuso a chiave nell'ufficio chiuso a chiave del ricercatore principale per tutto il periodo dello studio e saranno accessibili solo al personale di ricerca. I dati verranno raccolti su moduli cartacei poi inseriti in un database informatico protetto da password. Dopo l'esecuzione della raccolta dei dati, gli identificatori verranno rimossi dal file di dati. Gli investigatori della ricerca responsabili della raccolta dello studio, gli infermieri, i partecipanti allo studio e i medici che forniscono assistenza al paziente nel pronto soccorso saranno all'oscuro del farmaco ricevuto.

Benefici Il potenziale beneficio della terapia combinata con paracetamolo e ibuprofene può fornire una maggiore riduzione del dolore acuto, un miglioramento del comfort del paziente e della soddisfazione del paziente/genitore rispetto all'ibuprofene somministrato come agente singolo. Una maggiore riduzione del dolore può potenzialmente ovviare alla necessità di farmaci antidolorifici parenterali, inclusi gli oppioidi. Un ulteriore vantaggio è l'opportunità di contribuire alla ricerca sulla gestione del dolore nei bambini.

Rischi Questo studio può comportare un rischio leggermente superiore al minimo. Il rischio di partecipazione a questo studio può essere il fallimento della terapia di combinazione per potenziare la riduzione del dolore. Poiché i pazienti saranno randomizzati in gruppi di trattamento o placebo, non avranno la possibilità di scegliere un'opzione di trattamento. Il paracetamolo può essere somministrato a qualsiasi età, tuttavia esiste il rischio di tossicità epatica in caso di sovradosaggio. L'ibuprofene ha effetti collaterali comuni di effetti gastrointestinali e renali tra cui irritazione gastrica e danno renale acuto. Questi rischi, tuttavia, sono considerati minimi poiché i farmaci vengono somministrati in un'unica dose basata sul peso.

Analisi dei dati Verranno documentati i punteggi del dolore basale e post-trattamento a 1 e 2 ore. I dati categorici saranno confrontati utilizzando il test del chi quadrato. I dati continui saranno confrontati utilizzando il test di Mann-Whitney per dati non distribuiti normalmente e il t-test per dati distribuiti normalmente. Per il calcolo della dimensione del nostro campione, abbiamo fatto le seguenti ipotesi: studi precedenti che hanno indagato sui punteggi del dolore nei bambini hanno riportato che una diminuzione del punteggio del dolore di 1 su una scala a 10 punti è clinicamente significativa. Per questo studio, abbiamo ipotizzato che una diminuzione del punteggio del dolore di 2 sarebbe clinicamente rilevante. Abbiamo utilizzato una deviazione standard di 3 per il nostro calcolo della dimensione del campione. Abbiamo anche ipotizzato un tasso di abbandono del 20% e aumentato la nostra stima della dimensione del campione del 15% per tenere conto dei dati non parametrici. Sulla base di questi presupposti, per il nostro risultato primario, abbiamo stimato che 50 pazienti sarebbero necessari in ciascun gruppo per avere una potenza dell'80% con un alfa di 0,05 per rilevare una differenza di 2 nel punteggio del dolore tra i due gruppi, con una deviazione standard di 3. L'analisi dei dati dei punteggi del dolore si baserà sul principio dell'intenzione di trattare.

Piano di monitoraggio della sicurezza dei dati

Questo è uno studio in un singolo sito che coinvolge un intervento biochimico che presenta un rischio leggermente superiore al minimo a causa di potenziali effetti avversi da farmaci e disegno randomizzato. L'attento monitoraggio verrà eseguito dallo sperimentatore dello studio e dal co-sperimentatore ogni due mesi o ogni 20 pazienti arruolati, a seconda di quale sia più frequente. Le procedure specifiche che verranno utilizzate per monitorare e segnalare eventi avversi, violazioni del protocollo e deviazioni sono:

1. I dati saranno analizzati per il reclutamento dei partecipanti
2. Qualità dei dati e aderenza al protocollo, come determinato dalla completezza dei moduli
3. Aderenza al protocollo determinata dai tempi di somministrazione del farmaco e dalle valutazioni del dolore
4. Qualità del processo di consenso informato e della documentazione come determinato dalla revisione di tutti i moduli per firme e tempi validi
5. Analisi degli effetti avversi dei farmaci determinati dai tassi di tali eventi identificati nei moduli di raccolta dati

I membri del comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati saranno:

Anthony Ciorciari, MD - Dipartimento di medicina d'urgenza Michael Jones, MD - Dipartimento di medicina d'urgenza Jackeline Urrutia-Monteleone, MD - Dipartimento di pediatria