Ibuprofen plus acetaminofen dla zwiększonej redukcji bólu

W pediatrycznym oddziale ratunkowym (PED) ostry ból pourazowy i nieurazowy stanowi około 9% wizyt na SOR. Początkowe leki z wyboru do znieczulenia to zazwyczaj ibuprofen lub acetaminofen. Oba leki wykazują działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe poprzez różne mechanizmy działania. Różne metaanalizy w piśmiennictwie porównywały ibuprofen i acetaminofen pod kątem łagodzenia bólu u dorosłych i dzieci. Wykazano, że ibuprofen jest bardzo skuteczny w leczeniu bólu o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, zwłaszcza w przypadku urazów układu mięśniowo-szkieletowego, w tym niektórych złamań kończyn.

Połączenie leków przeciwbólowych o różnych trybach działania może potencjalnie zapewnić lepszą ulgę w bólu przy zmniejszonej dawce. Ibuprofen i acetaminofen mają różne sposoby działania. Ibuprofen jest NLPZ, który hamuje aktywność enzymów cyklooksygenazy-1 i cyklooksygenazy-2 oraz blokuje syntezę prostaglandyn i tromboksanów. Sposób działania acetaminofenu na jego działanie przeciwbólowe nie jest do końca poznany. Uważa się, że w jego działaniu pośredniczą szlaki serotoninergiczne, kannabinoid i syntaza tlenku azotu, substancja P i N-metylo-D-asparaginian. Połączenie ibuprofenu i acetaminofenu wykazało nasilone działanie przeciwbólowe w badaniach z udziałem dorosłych, przy czym dane pediatryczne ograniczały się do bólu pooperacyjnego i bólu zębów.

Dane dotyczące połączenia acetaminofenu i ibuprofenu w ostrym bólu w PED są ograniczone. Niedawne badanie wykazało podobną skuteczność przeciwbólową doustnego ibuprofenu i acetaminofenu w porównaniu z każdym środkiem przeciwbólowym osobno w krótkotrwałym leczeniu ostrego bólu w PED7. W tym badaniu ponowna ocena bólu była ograniczona tylko do jednego punktu czasowego po 60 minutach i obejmowała pacjentów z oceną bólu równą 1 w 10-punktowej skali. Ponieważ istnieje wiele danych wykazujących skuteczność ibuprofenu w leczeniu bólu, zbadamy, czy połączenie ibuprofenu i acetaminofenu jest skuteczniejsze w zmniejszaniu bólu o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w porównaniu z samym ibuprofenem.

Cel Ocena skuteczności przeciwbólowej doustnego paracetamolu i ibuprofenu w porównaniu z samym ibuprofenem i placebo w leczeniu ostrego bólu na pediatrycznym oddziale ratunkowym.

Hipoteza: Połączenie doustnego acetaminofenu i ibuprofenu jest skuteczniejsze niż sam ibuprofen w zmniejszaniu ostrego bólu pourazowego i nieurazowego.

Projekt badania Będzie to prospektywne, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z randomizacją, przeprowadzone na pediatrycznym oddziale ratunkowym.

Rekrutacja uczestników Pacjenci w wieku od 3 do 20 lat, którzy zgłoszą się do PED z bólem urazowym i/lub nieurazowym, zostaną poddani ocenie pod kątem kwalifikowalności. Ocena bólu zostanie przeprowadzona przez badacza po przedstawieniu się podczas segregacji przed podaniem leku. U pacjentów w wieku od 8 do 20 lat zostanie zastosowana zatwierdzona liczbowa ocena bólu (11-punktowa skala 0-10). Skala bólu Wong-Baker FACES Pain Scale (11-punktowa skala 0-10) będzie stosowana u pacjentów w wieku od 3 do 7 lat. Jeśli pacjent kwalifikuje się do włączenia, szczegóły badania zostaną omówione z rodzicem i/lub pacjentem, a zgoda/zgoda zostanie uzyskana, jeśli wyrażą zgodę na udział.

Pacjentki w wieku powyżej 12 lat zostaną ocenione pod kątem ciąży za pomocą testu HCG w moczu w miejscu opieki. Pacjentki w ciąży będą wykluczone. Pacjentki, u których wykryto ciążę, nie zostaną włączone do badania i otrzymają odpowiednią opiekę zgodnie z naszą standardową procedurą.

Interwencja w badaniu Uczestnicy badania zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych zgodnie z wcześniej ustaloną randomizacją blokową. Farmaceuta zajmujący się badaniami klinicznymi przygotuje placebo i acetaminofen w identycznych 20 ml bursztynowych butelkach oznaczonych kolejno. Butelka, bursztynowe strzykawki o pojemności 5, 10 i 20 ml oraz dokumenty badawcze będą przechowywane w indywidualnie ponumerowanych kopertach manilla w zamykanej szafce w pokoju lekarskim PED. Pielęgniarka nabierze odpowiednią dawkę placebo lub leku w zależności od wagi do bursztynowych strzykawek i poda pacjentowi placebo lub lek. Ponadto pielęgniarka poda każdemu uczestnikowi badania dawkę ibuprofenu zależną od masy ciała.

Grupa placebo otrzyma pojedynczą dawkę doustną ibuprofenu zależną od masy ciała (100 mg/5 ml) w dawce 10 mg/kg do maksymalnie 600 mg i placebo, co odpowiada stężeniu acetaminofenu 160 mg/5 ml, w dawce 15 mg/kg do maksymalnie 20 mg/kg mc. ml. Grupa interwencyjna otrzyma dawkę ibuprofenu zależną od masy ciała (100 mg/5 ml) od 10 mg/kg do maksymalnie 600 mg oraz dawkę acetaminofenu (160 mg/5 ml) od 15 mg/kg do maksymalnie 20 ml (650 mg) . Następnie pacjent zostanie oceniony w standardowy sposób przez lekarza prowadzącego. Badacz ponownie oceni punktację bólu po 1 godzinie i 2 godzinach po podaniu leku. Według uznania lekarza prowadzącego pacjenci otrzymają leki pozajelitowe w dowolnym momencie podczas dwugodzinnego okresu oceny narastającego lub nieustępującego bólu. Pacjenci, którzy są gotowi do wypisu przed dwugodzinną oceną bólu, otrzymają ostateczną ocenę bólu od badacza wraz z dokumentacją czasu ponownej oceny. Zdarzenia niepożądane w okresie oceny zostaną udokumentowane w arkuszu zbierania danych.

Przydziały leczenia podmiotu pozostaną zaślepione, dopóki ostatni podmiot nie zakończy obserwacji, a wszystkie dane nie zostaną zarejestrowane i zatwierdzone. Badacz może zezwolić na pilne, natychmiastowe odsłonięcie w nagłym przypadku medycznym. Jeśli to możliwe, przydział leczenia zostanie przekazany lekarzowi prowadzącemu w celu utrzymania ślepoty dla Badacza i personelu badawczego. Wszystkie przypadki odsłonięcia podmiotu zostaną udokumentowane w dokumentacji badania

Zgoda Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana przez badacza podczas segregacji przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku wszystkich pacjentów w wieku 17 lat i młodszych zostanie uzyskana świadoma zgoda rodzica lub opiekuna prawnego. Pacjenci w wieku 13 lat i starsi podpiszą świadomą zgodę, a od pacjentów w wieku od 7 do 12 lat zostanie uzyskana zgoda.

Pacjenci odczuwający ból, do których zwrócono się po raz pierwszy w momencie rozpoczęcia protokołu, muszą być zdolni do jednoczesnego wyrażenia świadomej zgody. Główny badacz lub badacz prowadzący badanie oceni zdolność pacjenta do wyrażenia etycznie adekwatnej świadomej zgody. Jeśli pacjent ma zdolność i wyraża zgodę na udział, fakty te zostaną udokumentowane w dokumentacji badań pacjenta.

Poufność Wszystkie dane pacjentów i zapisy badań będą traktowane jako poufne. Arkusze zbierania danych będą przechowywane w zamkniętej szafce w zamkniętym gabinecie kierownika projektu przez cały okres badania i będą dostępne tylko dla pracowników naukowych. Dane będą zbierane na papierowych formularzach, a następnie wprowadzane do komputerowej bazy danych chronionej hasłem. Po zakończeniu zbierania danych identyfikatory zostaną usunięte z pliku danych. Badacze odpowiedzialni za gromadzenie danych do badań, pielęgniarki, uczestnicy badania i klinicyści opiekujący się pacjentem na oddziale ratunkowym nie będą wiedzieć o przyjmowanych lekach.

Korzyści Potencjalna korzyść terapii skojarzonej acetaminofenem i ibuprofenem może zapewnić większą redukcję ostrego bólu, poprawę komfortu pacjenta i zadowolenia pacjenta/rodzica w porównaniu z ibuprofenem podawanym jako pojedynczy lek. Zwiększona redukcja bólu może potencjalnie wyeliminować potrzebę pozajelitowego podawania leków przeciwbólowych, w tym opioidów. Dodatkową korzyścią jest możliwość udziału w badaniach dotyczących leczenia bólu u dzieci.

Ryzyko To badanie może wiązać się z nieco większym niż minimalne ryzykiem. Ryzykiem udziału w tym badaniu może być niepowodzenie terapii skojarzonej w zakresie nasilenia redukcji bólu. Ponieważ pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup leczonych lub otrzymujących placebo, nie będą mieli możliwości wyboru opcji leczenia. Acetaminofen można podawać w każdym wieku, jednak w przypadku przedawkowania istnieje ryzyko uszkodzenia wątroby. Ibuprofen ma częste skutki uboczne żołądkowo-jelitowe i nerkowe, w tym podrażnienie żołądka i ostre uszkodzenie nerek. Ryzyko to jest jednak uważane za minimalne, ponieważ leki podaje się w pojedynczej dawce zależnej od masy ciała.

Analiza danych Wyjściowa i pooperacyjna punktacja bólu po 1 i 2 godzinach zostanie udokumentowana. Dane kategoryczne zostaną porównane za pomocą testu chi-kwadrat. Dane ciągłe zostaną porównane przy użyciu testu Manna-Whitneya dla danych o rozkładzie innym niż normalny i testu t dla danych o rozkładzie normalnym. W celu obliczenia wielkości próby przyjęliśmy następujące założenia: poprzednie badania dotyczące oceny bólu u dzieci wykazały, że spadek oceny bólu o 1 w 10-punktowej skali jest istotny klinicznie. W tym badaniu założyliśmy, że zmniejszenie oceny bólu o 2 będzie miało znaczenie kliniczne. Do obliczenia wielkości próby zastosowaliśmy odchylenie standardowe 3. Założyliśmy również 20% wskaźnik rezygnacji i zwiększyliśmy nasze oszacowanie wielkości próby o 15%, aby uwzględnić dane nieparametryczne. Opierając się na tych założeniach, dla naszego pierwotnego wyniku oszacowaliśmy, że potrzebnych byłoby 50 pacjentów w każdej grupie, aby uzyskać moc 80% z alfa 0,05, aby wykryć różnicę 2 w ocenie bólu między dwiema grupami, z odchyleniem standardowym z 3. Analiza danych punktacji bólu będzie oparta na zasadzie zamiaru leczenia.

Plan monitorowania bezpieczeństwa danych

Jest to jednoośrodkowe badanie obejmujące interwencję biochemiczną, które stwarza nieco większe niż minimalne ryzyko związane z potencjalnymi działaniami niepożądanymi leków i randomizowanym projektem. Ścisłe monitorowanie będzie przeprowadzane przez badacza i współbadacza co drugi miesiąc lub co 20 włączonych pacjentów, w zależności od tego, co nastąpi częściej. Konkretne procedury, które będą stosowane do monitorowania i zgłaszania zdarzeń niepożądanych, naruszeń protokołu i odchyleń, to:

1. Dane będą analizowane w celu rekrutacji uczestników
2. Jakość danych i zgodność z protokołami, określona na podstawie kompletności formularzy
3. Przestrzeganie protokołu określone na podstawie czasu podania leku i oceny bólu
4. Jakość procesu i dokumentacji świadomej zgody określona na podstawie przeglądu wszystkich formularzy pod kątem ważnych podpisów i czasów
5. Analiza działań niepożądanych leków określona na podstawie częstości takich zdarzeń zidentyfikowanych w formularzach zbierania danych

Członkami Komitetu Monitorującego Bezpieczeństwo Danych będą:

Anthony Ciorciari, MD - Wydział Medycyny Ratunkowej Michael Jones, MD - Oddział Medycyny Ratunkowej Jackeline Urrutia-Monteleone, MD - Oddział Pediatrii