Ibuprofen plus paracetamol voor verbeterde pijnvermindering

Op de afdeling spoedeisende hulp voor kinderen (PED) is acute traumatische en niet-traumatische pijn goed voor ongeveer 9% van de SEH-bezoeken. De eerste voorkeursgeneesmiddelen voor analgesie zijn meestal ibuprofen of paracetamol. Beide geneesmiddelen vertonen pijnstillende en koortswerende effecten via verschillende werkingsmechanismen. Verschillende meta-analyses in de literatuur hebben ibuprofen en paracetamol vergeleken voor pijnverlichting bij volwassenen en kinderen. Van ibuprofen is aangetoond dat het zeer effectief is bij milde tot matige pijn, vooral bij musculoskeletale letsels, waaronder enkele ledemaatfracturen.

Combinaties van analgetica met verschillende werkingsmechanismen hebben het potentieel om verbeterde pijnverlichting te bieden met een lagere dosering. Ibuprofen en paracetamol hebben verschillende werkingsmechanismen. Ibuprofen is een NSAID dat de activiteit van cyclo-oxygenase-1- en cyclo-oxygenase-2-enzymen remt en de synthese van prostaglandinen en tromboxanen blokkeert. Het werkingsmechanisme van paracetamol vanwege zijn pijnstillende effecten is niet helemaal duidelijk. Aangenomen wordt dat de effecten worden gemedieerd via serotonerge routes, cannabinoïde en stikstofmonoxidesynthase, substantie P en N-methyl-D-aspartaat. Combinatie van ibuprofen en paracetamol heeft verbeterde analgesie aangetoond in onderzoeken bij volwassenen, met pediatrische gegevens beperkt tot postoperatieve pijn en kiespijn.

De gegevens zijn beperkt met betrekking tot de combinatie van paracetamol en ibuprofen voor acute pijn in de PED. Een recente studie toonde vergelijkbare analgetische werkzaamheid van orale ibuprofen en paracetamol in vergelijking met elk analgeticum alleen voor kortdurende behandeling van acute pijn in de PED7. In deze studie was de herbeoordeling van de pijn beperkt tot slechts één tijdstip na 60 minuten en omvatte patiënten met pijnscores van 1 op een schaal van 10 punten. Aangezien er voldoende gegevens zijn die de effectiviteit van ibuprofen voor pijn aantonen, zullen we onderzoeken of de combinatie van ibuprofen plus paracetamol superieur is voor matige tot ernstige pijnvermindering in vergelijking met alleen ibuprofen.

Doel Het evalueren van de analgetische werkzaamheid van orale paracetamol plus ibuprofen versus ibuprofen plus placebo alleen voor de behandeling van acute pijn op een afdeling spoedeisende hulp bij kinderen.

Hypothese: De combinatie van orale paracetamol en ibuprofen is superieur aan ibuprofen alleen voor de vermindering van acute traumatische en niet-traumatische pijn.

Studieopzet Dit wordt een prospectieve, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie, uitgevoerd op de afdeling spoedeisende hulp bij kinderen.

Werving van deelnemers Patiënten in de leeftijd van 3 tot 20 jaar die zich bij de PED presenteren met traumatische en/of niet-traumatische pijn, zullen worden beoordeeld op geschiktheid. Pijnbeoordeling zal worden uitgevoerd door een onderzoeksonderzoeker na presentatie bij triage vóór medicatietoediening. Een gevalideerde numerieke pijnscore (11-punts 0-10 schaal) zal worden gebruikt voor patiënten van 8 tot en met 20 jaar. De Wong-Baker FACES pijnschaal (11-punts schaal van 0-10) wordt gebruikt voor patiënten van 3 tot 7 jaar. Als de patiënt in aanmerking komt voor inschrijving, zullen de details van het onderzoek met de ouder en/of patiënt worden besproken en zal toestemming/instemming worden verkregen als zij ermee instemmen deel te nemen.

Vrouwelijke patiënten ouder dan 12 jaar worden beoordeeld op zwangerschap met een point-of-care urine HCG-test. Zwangere patiënten worden uitgesloten. Patiënten die zwanger blijken te zijn, worden niet in het onderzoek opgenomen en krijgen passende zorg zoals onze standaardprocedure is.

Studieinterventie Studiedeelnemers worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsgroepen volgens vooraf bepaalde blokrandomisatie. Een klinisch onderzoeksapotheker zal placebo en paracetamol bereiden in identieke amberkleurige flessen van 20 ml die opeenvolgend zijn geëtiketteerd. De fles, amberkleurige injectiespuiten van 5, 10 en 20 ml en onderzoeksdocumenten worden opgeslagen in individuele opeenvolgend genummerde manilla-enveloppen in een afgesloten kast in de PED-medicatiekamer. Een verpleegkundige zal de juiste op gewicht gebaseerde dosis placebo of medicatie in de amberkleurige injectiespuiten trekken en de placebo of medicatie aan de patiënt toedienen. Bovendien zal de verpleegkundige een op gewicht gebaseerde dosis ibuprofen toedienen aan elke deelnemer aan het onderzoek.

De placebogroep krijgt een enkele op het gewicht gebaseerde dosis oraal ibuprofen (100 mg/5 ml) van 10 mg/kg tot een maximum van 600 mg en een placebo, gespiegeld als paracetamolconcentratie van 160 mg/5 ml, van 15 mg/kg tot een maximum van 20 mg/kg. ml. De interventiegroep krijgt een op het gewicht gebaseerde dosis ibuprofen (100 mg/5 ml) van 10 mg/kg tot een maximum van 600 mg en een dosis paracetamol (160 mg/5 ml) van 15 mg/kg tot een maximum van 20 ml (650 mg). . De patiënt wordt vervolgens op een standaardmanier beoordeeld door een behandelend arts. De onderzoeksonderzoeker zal de pijnscore 1 uur en 2 uur na medicatietoediening opnieuw beoordelen. Naar goeddunken van de behandelend arts zullen patiënten op elk moment gedurende de beoordelingsperiode van twee uur parenterale medicatie krijgen voor toenemende of aanhoudende pijn. Patiënten die klaar zijn om te worden ontslagen vóór de pijnbeoordeling van twee uur, ontvangen een definitieve pijnscore van de onderzoeksonderzoeker met documentatie over het tijdstip van de herbeoordeling. Bijwerkingen tijdens de beoordelingsperiode worden gedocumenteerd op een gegevensverzamelingsblad.

Toewijzingen voor de behandeling van proefpersonen blijven geblindeerd totdat de laatste proefpersoon de follow-up heeft voltooid en alle gegevens zijn geregistreerd en gevalideerd. Dringende, onmiddellijke deblindering als gevolg van een medisch noodgeval kan worden goedgekeurd door de onderzoeker. Waar mogelijk zal de behandelingsopdracht worden gegeven aan de behandelend arts om de onderzoeker en het onderzoekspersoneel blind te houden. Alle gevallen van deblindering van proefpersonen worden gedocumenteerd in het onderzoeksdossier

Toestemming Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen door een onderzoeksonderzoeker bij triage vóór aanvang van de behandeling. Voor alle patiënten van 17 jaar en jonger zal een geïnformeerde toestemming worden verkregen van een ouder of wettelijke voogd. Patiënten van 13 jaar en ouder zullen een geïnformeerde toestemming ondertekenen en toestemming zal worden verkregen van patiënten van 7 tot 12 jaar oud.

Patiënten die pijn hebben en voor het eerst worden benaderd op het moment dat het protocol wordt gestart, moeten gelijktijdig geïnformeerde toestemming kunnen geven. De hoofdonderzoeker of onderzoeksonderzoeker beoordeelt het vermogen van de patiënt om ethisch verantwoorde geïnformeerde toestemming te geven. Als de patiënt bekwaam is en instemt met deelname, worden deze feiten gedocumenteerd in het onderzoeksdossier van de patiënt.

Vertrouwelijkheid Alle patiëntgegevens en onderzoeksdossiers worden vertrouwelijk behandeld. Gegevensverzamelingsbladen worden gedurende de onderzoeksperiode in een afgesloten kast in het afgesloten kantoor van de hoofdonderzoeker bewaard en zijn alleen toegankelijk voor onderzoekspersoneel. Gegevens worden verzameld op papieren formulieren en vervolgens ingevoerd in een met een wachtwoord beveiligde computerdatabase. Nadat de gegevensverzameling is uitgevoerd, worden de identifiers uit het gegevensbestand verwijderd. Onderzoekers die verantwoordelijk zijn voor het verzamelen van onderzoeken, verpleegkundigen, deelnemers aan de studie en clinici die zorg verlenen aan de patiënt op de afdeling spoedeisende hulp, zullen blind zijn voor de ontvangen medicatie.

Voordelen Het potentiële voordeel van gecombineerde therapie met acetaminophen en ibuprofen kan zorgen voor een grotere vermindering van acute pijn, meer comfort voor de patiënt en tevredenheid van de patiënt/ouder dan wanneer ibuprofen als monotherapie wordt toegediend. Verbeterde pijnvermindering kan mogelijk de noodzaak van parenterale pijnmedicatie, waaronder opioïden, overbodig maken. Een bijkomend voordeel is de mogelijkheid om bij te dragen aan onderzoek naar pijnbestrijding bij kinderen.

Risico's Deze studie kan iets meer dan minimale risico's met zich meebrengen. Het risico van deelname aan dit onderzoek kan zijn dat de combinatietherapie er niet in slaagt de pijnvermindering te versterken. Aangezien patiënten gerandomiseerd worden in behandelings- of placebogroepen, zullen ze niet de mogelijkheid hebben om een ​​behandelingsoptie te kiezen. Acetaminophen kan op elke leeftijd worden gegeven, maar er is een risico op levertoxiciteit bij overdosering. Ibuprofen heeft vaak voorkomende bijwerkingen van gastro-intestinale en renale effecten, waaronder maagirritatie en acuut nierletsel. Deze risico's worden echter als minimaal beschouwd, de medicijnen worden gegeven als een enkele op het gewicht gebaseerde dosis.

Gegevensanalyse Baseline en pijnscores na de behandeling na 1 en 2 uur worden gedocumenteerd. Categorische gegevens worden vergeleken met behulp van de chikwadraattoets. Continue gegevens zullen worden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney-test voor niet-normaal verdeelde gegevens en t-test voor normaal verdeelde gegevens. Voor onze berekening van de steekproefomvang hebben we de volgende aannames gedaan: eerdere onderzoeken naar pijnscores bij kinderen hebben een afname van de pijnscore van 1 op een 10-puntsschaal gerapporteerd als klinisch significant. Voor deze studie gingen we ervan uit dat een afname van de pijnscore van 2 klinisch relevant zou zijn. We gebruikten een standaarddeviatie van 3 voor onze berekening van de steekproefomvang. We gingen ook uit van een uitvalpercentage van 20% en verhoogden onze schatting van de steekproefomvang met 15% om rekening te houden met niet-parametrische gegevens. Op basis van deze aannames schatten we dat voor onze primaire uitkomst 50 patiënten nodig zouden zijn in elke groep om een ​​power van 80% te hebben met een alfa van 0,05 om een ​​verschil van 2 in pijnscore tussen de twee groepen te detecteren, met een standaarddeviatie of 3. Data-analyses van de pijnscores zullen gebaseerd zijn op het principe van intention to treat.

Monitoringsplan gegevensveiligheid

Dit is een onderzoek op één locatie met een biochemische interventie die een iets meer dan minimaal risico met zich meebrengt vanwege mogelijke nadelige effecten van medicatie en een gerandomiseerde opzet. De onderzoeksonderzoeker en mede-onderzoeker zullen elke twee maanden nauwlettend toezicht houden, of elke 20 ingeschreven patiënten, afhankelijk van welke van de twee het vaakst voorkomt. De specifieke procedures die zullen worden gebruikt om ongewenste voorvallen, protocolovertredingen en afwijkingen op te sporen en te rapporteren, zijn:

1. Gegevens worden geanalyseerd voor de werving van deelnemers
2. Gegevenskwaliteit en protocolnaleving, zoals bepaald door volledigheid van formulieren
3. Protocolnaleving zoals bepaald door tijdstippen van medicijntoediening en pijnbeoordelingen
4. Kwaliteit van het geïnformeerde toestemmingsproces en documentatie zoals bepaald door alle formulieren te controleren op geldige handtekeningen en tijden
5. Analyse van nadelige effecten van medicatie bepaald door de frequentie van dergelijke gebeurtenissen zoals geïdentificeerd op formulieren voor gegevensverzameling

De leden van het toezichtscomité voor gegevensveiligheid zijn:

Anthony Ciorciari, MD - Afdeling Spoedeisende Geneeskunde Michael Jones, MD - Afdeling Spoedeisende Geneeskunde Jackeline Urrutia-Monteleone, MD - Afdeling Kindergeneeskunde