Eine Studie zu Selinexor in Kombination mit Carfilzomib, Daratumumab oder Pomalidomid bei Patienten mit multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

2. Histologisch bestätigtes MM und Anzeichen einer Krankheitsprogression während einer der folgenden MM-Therapien:

   • Arm 1: Refraktär oder Krankheitsprogression während einer Behandlung mit Carfilzomib
   • Arm 2: Refraktär oder Krankheitsprogression während einer pomalidomidhaltigen Behandlung
   • Explorativer Arm: Refraktär oder Krankheitsprogression während einer Behandlung mit Daratumumab
3. Messbare Krankheit wie definiert: Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dL; M-Protein-Ausscheidung im Urin mindestens 200 mg/24h; Serum-FLC ≥ 100 mg/l, vorausgesetzt, dass die FLC anormal ist; wenn die Serumprotein-Elektrophorese für die routinemäßige M-Protein-Messung als unzuverlässig erachtet wird (d. h. IgA MM), dann sind quantitative Ig-Spiegel durch Nephelometrie oder Turbidometrie akzeptabel; bei einer nicht-sekretorischen Erkrankung sind Knochenmarkplasmazellen ≥ 20 % oder eine durch PET/CT oder MRT durch Biopsie nachgewiesene Zielläsion akzeptabel

4. Dokumentierter Nachweis einer Krankheitsprogression (nach IMWG-Kriterien) oder refraktärer Krankheit unter der aktuellen Behandlung, wie definiert als:

   • Erreichen von SD oder weniger für ≥ 1 Zyklus während der Behandlung mit den in Nr. 2 angegebenen Schemata (d. h. Rückfall) ODER
   • <25 % Antwort (d. h. nie MR erreicht) oder PD während oder innerhalb von 60 Tagen nach dem Ende der letzten MM-Behandlung, wie in Nr. 2 aufgeführt (d. h. feuerfest).
5. Alle nicht-hämatologischen Toxizitäten (mit Ausnahme der peripheren Neuropathie), die bei Patienten durch Behandlungen mit früheren Regimen auftraten, sind bis Zyklus 1 Tag 1 auf Grad 2 oder weniger abgeklungen.
6. ECOG 2 oder weniger

7. Angemessene Leberfunktion innerhalb von 28 Tagen vor C1D1:

   1. Gesamtbilirubin < 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von < 3 × ULN haben müssen) und
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) normal bis < 2 × ULN.
8. Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 28 Tagen vor C1D1, bestimmt durch geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault (140 – Alter) • Masse (kg)/ (72 • Kreatinin mg/dl); bei Frauen mit 0,85 multiplizieren (Cockcroft 1976).

9. Angemessene hämatopoetische Funktion innerhalb von 7 Tagen vor C1D1: Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 1500/mm3, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/mm3, Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl und Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 (Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen sind Plasmazellen) oder ≥50.000/mm3 (Patienten, bei denen ≥50 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind).

   1. Patienten, die Unterstützung durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhalten, einschließlich Erythropoietin, Darbepoetin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Thrombozytenstimulatoren (z. B. Eltrombopag, Romiplostim oder Interleukin-11) muss ein 2-wöchiges Intervall zwischen der Wachstumsfaktorunterstützung und den Screening-Bewertungen liegen, aber sie können während der Studie eine Wachstumsfaktorunterstützung erhalten.

   2. Patienten müssen haben:

      • Mindestens ein 2-wöchiges Intervall ab der letzten Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) vor der Screening-Hämoglobin-Beurteilung und
      • Mindestens 1-wöchiges Intervall ab der letzten Thrombozytentransfusion vor der Thrombozyten-Screening-Beurteilung.

   Patienten können jedoch Erythrozyten- und/oder Thrombozytentransfusionen erhalten, wenn dies gemäß den institutionellen Richtlinien während der Studie klinisch indiziert ist.

10. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und fruchtbare männliche Patienten, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

  1. Schwelende MM
  2. Strahlentherapie, Chemotherapie oder Immuntherapie mit Ausnahme der oben genannten Schemata in Nr. 2 ≤ 2 Wochen vor C1D1. Patienten, die während des Screenings langfristig mit Glukokortikosteroiden behandelt werden, benötigen keine Auswaschphase. Eine vorherige RT ist zur Behandlung von Frakturen oder zur Vorbeugung von Frakturen sowie zur Schmerzbehandlung zulässig.
  3. Aktive Graft-versus-Host-Krankheit nach allogener Stammzelltransplantation.
  4. Lebenserwartung <3 Monate.
  5. Bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion; oder bekanntermaßen positiv für Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA) oder Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen ist.
  6. Hat einen gleichzeitigen medizinischen Zustand oder eine Krankheit (z. B. unkontrollierter aktiver Bluthochdruck, unkontrollierter aktiver Diabetes, aktive systemische Infektion usw.), der wahrscheinlich die Studienverfahren beeinträchtigt.
  7. Unkontrollierte aktive Infektion, die parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) erfordert. Patienten mit prophylaktischen Antibiotika oder mit einer kontrollierten Infektion innerhalb von 1 Woche vor C1D1 sind akzeptabel.
  8. Bekannte Unverträglichkeit, Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber Glukokortikoiden.
  9. Schwangere oder stillende Frauen.
  10. Körperoberfläche (KOF) < 1,4 m2 zu Studienbeginn, berechnet nach der Methode von Dubois (Dubois 1916) oder Mosteller (Mosteller 1987).
  11. Jede aktive gastrointestinale Dysfunktion, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, Tabletten zu schlucken, oder jede aktive gastrointestinale Dysfunktion, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
  12. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, unterstützende Medikamente wie Mittel gegen Übelkeit und Anorexie einzunehmen, wie von den Clinical Practice Guidelines in Oncology (CPGO) (NCCN CPGO) des National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) für Antiemesis und Anorexie/Kachexie (Palliativversorgung) empfohlen ).
  13. Alle aktiven, schwerwiegenden psychiatrischen, medizinischen oder sonstigen Zustände/Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Behandlung, Compliance oder die Fähigkeit zur Abgabe einer informierten Einwilligung beeinträchtigen könnten.
  14. Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützende Behandlungen.
  15. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können