Um estudo de Selinexor, em combinação com Carfilzomib, Daratumumab ou Pomalidomide em pacientes com mieloma múltiplo

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos no momento do consentimento informado.

2. MM confirmado histologicamente e evidência de progressão da doença durante um dos regimes de MM abaixo:

   • Braço 1: Refratário ou progressão da doença durante um regime contendo carfilzomibe
   • Braço 2: Refratário ou progressão da doença durante um regime contendo pomalidomida
   • Braço Exploratório: Refratário ou progressão da doença durante um regime contendo daratumumabe
3. Doença mensurável conforme definida: proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL; excreção de proteína M na urina de pelo menos 200 mg/24h; sérico FLC ≥ 100 mg/L, desde que o FLC seja anormal; se a eletroforese de proteínas séricas não for confiável para medição de proteína M de rotina (ou seja, IgA MM), então níveis quantitativos de Ig por nefelometria ou turbidometria são aceitáveis; para doença não secretora, células plasmáticas da medula óssea ≥ 20% ou lesão-alvo comprovada por biópsia por PET/CT ou RM é aceitável

4. Evidência documentada de progressão da doença (pelos critérios do IMWG) ou doença refratária ao tratamento atual, conforme definido como:

   • Atingir SD ou menos por ≥ 1 ciclo durante o tratamento com regimes indicados em #2 (ou seja, recaída) OU
   • <25% de resposta (ou seja, nunca atingiu RM) ou DP durante ou dentro de 60 dias a partir do final do regime de MM mais recente, conforme listado no nº 2 (ou seja, refratário).
5. Quaisquer toxicidades não hematológicas (exceto para neuropatia periférica) que os pacientes experimentaram de tratamentos em esquemas anteriores resolveram para Grau 2 ou menos no Ciclo 1 Dia 1.
6. ECOG 2 ou menos

7. Função hepática adequada dentro de 28 dias antes de C1D1:

   1. Bilirrubina total < 1,5 × limite superior do normal (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3 × LSN) e
   2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) normais a <2 × LSN.
8. Função renal adequada dentro de 28 dias antes de C1D1 conforme determinado pelo clearance de creatinina estimado de ≥ 30 mL/min, calculado usando a fórmula de Cockcroft e Gault (140 - Idade) • Massa (kg)/ (72 • creatinina mg/dL); multiplique por 0,85 se for mulher (Cockcroft 1976).

9. Função hematopoiética adequada dentro de 7 dias antes de C1D1: contagem total de glóbulos brancos (WBC) ≥1500/mm3, contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/mm3, hemoglobina ≥8,5 g/dL e contagem de plaquetas ≥75.000/mm3 (pacientes para os quais <50 % de células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas) ou ≥50.000/mm3 (pacientes para os quais ≥50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas).

   1. Pacientes recebendo suporte de fator de crescimento hematopoiético, incluindo eritropoetina, darbepoetina, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF) e estimuladores de plaquetas (por exemplo, eltrombopag, romiplostim ou interleucina-11) devem ter um intervalo de 2 semanas entre o suporte de fator de crescimento e as avaliações de triagem, mas podem receber suporte de fator de crescimento durante o estudo.

   2. Os pacientes devem ter:

      • Pelo menos um intervalo de 2 semanas a partir da última transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) antes da avaliação de triagem de hemoglobina, e
      • Pelo menos um intervalo de 1 semana a partir da última transfusão de plaquetas antes da avaliação de triagem de plaquetas.

   No entanto, os pacientes podem receber transfusões de hemácias e/ou plaquetas conforme clinicamente indicado pelas diretrizes institucionais durante o estudo.

10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino férteis que são sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para se inscrever neste estudo:

  1. MM fumegante
  2. Radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia além dos regimes indicados acima em #2 ≤2 semanas antes de C1D1. Pacientes em uso prolongado de glicocorticosteróides durante a triagem não requerem um período de washout. A RT prévia é permitida para o tratamento de fraturas ou para prevenir fraturas, bem como para o controle da dor.
  3. Doença do enxerto versus hospedeiro ativa após transplante alogênico de células-tronco.
  4. Expectativa de vida <3 meses.
  5. Infecção ativa conhecida por hepatite A, B ou C; ou sabidamente positivo para o ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C ou para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B.
  6. Tem qualquer condição médica ou doença concomitante (por exemplo, hipertensão ativa não controlada, diabetes ativa não controlada, infecção sistêmica ativa, etc.) que provavelmente interfira nos procedimentos do estudo.
  7. Infecção ativa não controlada requerendo antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1). Pacientes em uso de antibióticos profiláticos ou com infecção controlada dentro de 1 semana antes de C1D1 são aceitáveis.
  8. Intolerância conhecida, hipersensibilidade ou contraindicação a glicocorticóides.
  9. Mulheres grávidas ou amamentando.
  10. Área de superfície corporal (BSA) <1,4 m2 na linha de base, calculada pelo método de Dubois (Dubois 1916) ou Mosteller (Mosteller 1987).
  11. Qualquer disfunção gastrointestinal ativa que interfira na capacidade do paciente de engolir comprimidos ou qualquer disfunção gastrointestinal ativa que possa interferir na absorção do tratamento do estudo.
  12. Incapacidade ou falta de vontade de tomar medicamentos de suporte, como agentes anti-náusea e anti-anorexia, conforme recomendado pelas Diretrizes de Prática Clínica em Oncologia (CPGO) da National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) (NCCN CPGO) para antiemese e anorexia/caquexia (cuidados paliativos ).
  13. Quaisquer condições/situações psiquiátricas, médicas ou outras ativas e graves que, na opinião do investigador, possam interferir no tratamento, na adesão ou na capacidade de dar consentimento informado.
  14. Contra-indicação para qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte.
  15. Pacientes que não querem ou não conseguem cumprir o protocolo