Der Nutzen einer Operation im Stadium IV von Brustkrebs

Nach der Diagnose eines primären entfernt metastasierten Brustkrebses werden die Patientinnen nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt: A. systemische Therapie, gefolgt von einer Operation, wenn die Krankheit nicht fortschreitet; B. Systemische Therapie Patientenauswahlkriterien

Die Zulassungskriterien für die Studie sind:

- primärer entfernter metastasierter Brustkrebs (M1); - eine voraussichtliche Überlebenszeit von mindestens 6 Monaten; - eine histologisch gesicherte Diagnose des Brusttumors; - ein bekannter Hormon- und HER2Neu-Status; - TNM-Klassifizierung: T1-T3, resektabler T4-Status und N0-N3; - Leistungsstatus und Komorbidität sollten eine Operation und/oder systemische Therapie ermöglichen; - Alter ≥ 18 Jahre; - schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien sind:

- primärer invasiver Brustkrebs in der Krankengeschichte; - eine andere bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 10 Jahre, außer Basalzellkarzinom der Haut oder Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium; - chirurgische Behandlung und/oder Strahlentherapie des Brusttumors vor der Randomisierung; - irresezierbarer T4-Brusttumor; - synchroner bilateraler Brustkrebs.

Randomisierung Die zentralisierte Randomisierung erfolgt unmittelbar nach der Diagnose von primärem Brustkrebs mit Fernmetastasen mittels computergenerierter Randomisierung. Die dominante Lage von Fernmetastasen (Knochen, Weichgewebe (Lymphknoten und subkutane Metastasen) und viszerale Metastasen), der Hormonrezeptorstatus (ER und/oder PR positiv oder beide negativ) und der HER2Neu-Status (Überexpression ja oder nein) werden aufgezeichnet.

Einstellungen und Ort Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte kontrollierte Studie, die an der Teheraner Universität für medizinische Wissenschaften im Imam-Khomeini-Krankenhaus durchgeführt wird. Behandlungsoptionen Während der Studie können Patienten mit einer Operation des Primärtumors (abhängig von der Randomisierung) und einer systemischen Therapie behandelt werden Die Behandlungsmodalitäten werden im Folgenden beschrieben. Patientinnen, die randomisiert einer Voroperation des Brusttumors unterzogen werden, erhalten je nach Patienten- und Tumormerkmalen eine Lumpektomie oder Mastektomie. Beide Arten von Operationen können durchgeführt werden, solange die vollständige Resektion des Primärtumors angestrebt wird, was definiert ist als die Schaffung freier Resektionsränder für die invasive Komponente. Die Entscheidung, eine axilläre Lymphknotendissektion durchzuführen, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, wird jedoch dringend empfohlen, wenn tastbare und/oder tumorpositive Lymphknoten im Achselbereich vorhanden sind. Wenn Patienten für eine systemische Therapie randomisiert werden, können sie dennoch Kandidaten für eine Operation des Primärtumors sein. Im Falle einer lokalen Progression ist eine Brustoperation jederzeit zulässig, um eine lokale Kontrolle zu erlangen. Eine Operation ist bei dieser Gruppe vor allem dann indiziert, wenn der behandelnde Arzt davon ausgeht, dass der Tumor trotz systemischer Therapie in naher Zukunft zu Wundproblemen führen kann. Die Patienten werden gemäß den Leitlinien mit einer systemischen Therapie behandelt. Die Wahl der anfänglichen Chemotherapie, Immuntherapie und endokrinen Therapie hängt unter anderem vom ER- und PR- und HER2Neu-Status, der dominanten Lokalisation von Fernmetastasen, dem Alter, dem Leistungsstatus und der Komorbidität ab; kann aber auch von der Chance abhängen, eine vollständige Remission zu erreichen, beispielsweise bei minimaler Metastasierung. Bei Patienten mit einem hormonrezeptorpositiven Tumor ist eine Hormonbehandlung angezeigt. Bei schnellem Fortschreiten ist die Chemotherapie die Therapie der Wahl. Bei einer HER2Neu-positiven Erkrankung und der Verwendung eines Aromatasehemmers ist es möglich, eine gezielte HER2Neu-Therapie hinzuzufügen. Eine Chemotherapie wird Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Status und ausgedehnten und schnell wachsenden viszeralen Metastasen angeboten. Für diese Studie empfehlen wir die Verwendung von mindestens einem Anthracyclin, einem Taxan und Cyclophosphamid für die ersten 2–3 Behandlungslinien, gegebenenfalls in Kombination mit einer gezielten Therapie, wie z. B. einer gezielten HER2-Neu-Therapie, entsprechend der örtlichen Praxis.

Primäre und sekundäre Ergebnismaße Der primäre Endpunkt ist das Zwei-Jahres-Überleben. Dies ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die zwei Jahre nach der Randomisierung überleben. Sekundäre Endpunkte sind Lebensqualität, Gesamtüberleben, Anzahl ungeplanter lokaler Therapien, d. h. Operation oder Strahlentherapie, Anzahl axillärer Lymphknotendissektionen oder axillärer Strahlentherapie, Bestimmung des pathologischen Resektionsrandes (Marginstatus) bei Patienten, die durch eine Operation des Primärtumors behandelt wurden.

Statistik Berechnung der Stichprobengröße Wir planen eine randomisierte kontrollierte Studie mit einer gleichen Anzahl von Patienten in beiden Behandlungsarmen und einem Sammelintervall von 36 Monaten. Berechnung der Stichprobengröße

Schritt 1: Berechnung der Anzahl der Ereignisse mit folgender Formel:

α=0,05 zα/2= 1,96 β=0,20 Zβ=0,84 π1=π2= 1/2: Gleiche Zuteilung HR =0,50 Ereignis =66

Schritt 2: Berechnung der Anzahl der Patienten mit der folgenden Formel:

In diesem Schritt gehen wir davon aus, dass 40 % der Patienten während der zweijährigen Nachbeobachtungszeit der Studie sterben werden. Die Gesamtzahl der gewünschten Patienten wird also 212 betragen. Daher benötigen wir 106 Patienten in jeder Gruppe. Unter Berücksichtigung eines Patientenverlusts von 10 % sollten wir 118 Patienten in jede Gruppe aufnehmen.

Folgende Berechnungen wurden durchgeführt:

Nachbeobachtungszeitraum = 2 Jahre Angenommen, Inzidenzrate (IR) = 25 Ereignisse/Person – 2 Jahre λt=0,5 bei t= 2 Jahre S(t)= exp{-λt}= exp{0,5}=0,60 1-0,60 = 0,40 Das bedeutet, dass 40 % der Patienten während der zweijährigen Nachbeobachtungszeit sterben.

S1(2)= exp{-0,5}=0,60 S2(2)=exp (-0,5* HR}=0,78 Pr {Ereignis} = 1- {(0,60+0,78)/2}=0,31 N= 66/0,31=212 Gesamtzahl n=106 pro Gruppe

Zahl nach Berücksichtigung eines Verlusts von 10 % =118/Gruppe

Datenanalyse: Die Ermittler geben die im Protokoll erforderlichen Informationen in die Fallberichtsformulare (CRFs) ein. Die Daten aller Forscher werden gepoolt und im Hinblick auf demografische und Ausgangsmerkmale sowie Wirksamkeits- und Sicherheitsbeobachtungen zusammengefasst. Es werden Daten für die gesamte Intent-to-Treat-Population präsentiert. Der primäre Endpunkt wird in einem Cox-Regressionsmodell analysiert, wobei die Minimierungsfaktoren als Kovariablen dienen. Zwischenanalyse