Vergleich von Bolus vs. kontinuierlicher Infusion von Terlipressin bei Patienten mit Zirrhose und septischem Schock.

Methodik:

• Studienpopulation: Alle konsekutiven Patienten mit Zirrhose, die auf der Intensivstation der Hepatologieabteilung des ILBS aufgenommen wurden, werden für die Aufnahme bewertet
• Studiendesign: Prospektive, offene, randomisierte, kontrollierte Studie – Überlegenheitsstudie. Die Studie wird in der Abteilung für Hepatologie der ILBS-Intensivstation durchgeführt.
• Studiendauer: 1 Jahr ab Ethikvotum (21. Feb. - 22. Jan.)
• Stichprobenumfang: Unter der Annahme, dass die Ansprechrate 90 % bei kontinuierlichem und 80 % bei Bolus beträgt, mit α = 5 %, β = 80 % und einer angenommenen Überlegenheitsspanne von 10 %; dann müssen wir 141 Fälle in jeden Arm einschreiben, weiter unter Berücksichtigung einer Drop-out-Rate von 10 %, müssen wir insgesamt 310 Fälle (155 in jedem Arm) randomisieren. Die Randomisierung erfolgt durch die Block-Randomisierungsmethode, wobei die Blockgröße als 10 angenommen wird.
• Intervention: 250 Patienten nach Screening auf alle Ausschlusskriterien randomisiert in 2 Arme (Gruppe-1, Terlipressin-Bolus-Arm) und (Gruppe-2, Terlipressin-Dauerinfusions-Arm) im Verhältnis 1:1.
• 250 Patienten wurden nach Screening auf alle Ausschlusskriterien in 2 Arme (Gruppe-1, Terlipressin-Bolus-Arm) und (Gruppe-2, Terlipressin-Dauerinfusions-Arm) im Verhältnis 1:1 randomisiert.
• Überwachung und Bewertung

Beide Gruppen werden 30 Minuten nach der ersten Bolusdosis und nach Beginn der Infusion, zuletzt nach 72 Stunden, einer Bewertung der Herzfunktion unterzogen, indem NT-Pro BNP, Troponin I, ANP und eine transthorakale Echokardiographie (TTE) gemessen werden.

TTE wird durchgeführt, um die Herzfunktion zu beurteilen; Herzzeitvolumen (Geschwindigkeits-Zeit-Integral beim Aortenfluss multipliziert mit der Fläche des linksventrikulären Ausflusstrakts), LV-Ejektionsfraktion durch modifizierte Simpson-Methode, LV-diastolische Funktion durch E/E'-Messung, rechtsventrikuläre systolische Funktion durch fraktionale Flächenänderung, Trikuspidalringebene systolisch Exkursion (TAPSE) und Abflachung des interventrikulären Septums.

• USG-Doppler wird bei allen Patienten durchgeführt, um den Fluss in Nieren-, Pfortader- und Lebervenen sowie den Permeabilitätsindex und das extravaskuläre Lungenvolumen zu beurteilen.
• Die makrohämodynamischen Parameter waren MAP, Herzfrequenz, Herzleistung, SVR-Index, globales enddiastolisches Volumen, extravaskuläres Lungenwasser, Lungenpermeabilitätsindex und stündliche Urinabgabe. Die Beurteilung der globalen Angemessenheit der Gewebedurchblutung und der Mikrozirkulation wurde durchgeführt von
• 1. SVR-Index = MAP-CVP/CO *80 (700 - 1500 dyn/sec/cm-5
• 2. Globales EDV = kombiniertes enddiastolisches Volumen aller 4 Kammern.
• 3. Laktat von Blutgas vorzugsweise
• 4. Laktat-Clearance13 (definiert durch Laktat-Ausgangswert – Laktat zum Zeitpunkt/Ausgangswert-Laktat × 100)
• 5. Zentralvenöse O2-Sättigung (SCV02) mit einem Zielwert von SCVO2 > 70 %
• Bei allen Patienten werden der Baseline-Endotoxin-Aktivitätsassay und die Blutprobe aufbewahrt, um die Wirkung der Therapie auf das Zytokinprofil (TNF alpha, IL6, IFN-gamma und ADAMTS und vWillebrand-Faktor) zu untersuchen.
• Die Verbesserung der endothelialen Dysfunktion würde durch Messen der Biomarker wie Endotoxin, von-Willebrand-Faktor und ADAMTS dreimal zu Beginn (Stunde 0), 30 Minuten nach der Terlipressin-Dosis und 72 Stunden bewertet.
• Die Nierenfunktion würde anhand von Serum-Renin, Serum-Cystatin C, Urin-NGAL, eGFR und Verbesserung des AKI-Stadiums gemäß KDIGO-Kriterien oder Dialysebedarf gemessen.
• Zur Beurteilung der Auswirkung der Gerinnung würde ROTEM zum jeweiligen Zeitpunkt durchgeführt werden.
• Auch die Serumspiegel von Noradrenalin und Terlipressin werden zu Beginn und nach 72 Stunden bestimmt.

STATISTISCHE ANALYSE: Kontinuierliche Daten – Student's t-Test

• Nicht parametrische Analyse – Mann-Whitney-Test
• Überlebensergebnis Kurve der Kaplan-Meier-Methode.
• Für alle Tests gilt p ≤ 0,05 als statistisch signifikant.
• Die Analyse wird mit SPSS durchgeführt.

• Die Analyse erfolgt mit Intention-to-treat und ggf. per Protokollanalyse.

  - Nebenwirkungen Schweregrad der Nebenwirkungen (CTACE-Grad) GRADE-1

• Lockere Bewegung (2 -3 Episoden)
• Hyponatriämie (135-130) GRAD-2
• Lockere Bewegung (4–6 Folgen)
• Bauchschmerzen
• Hyponatriämie (130-120) GRAD-3
• Lose Bewegung (> 6)
• Bakterielle Infektionen
• Brustschmerz
• Kreislaufüberlastung
• Hyponatriämie (<120)

KLASSE 4

• Arrhythmie
• Herzinfarkt
• Mesenteriale Ischämie
• Livedo reticularis
• Respiratorische Azidose
• Hepatische Enzephalopathie
• Magen-Darm-Blutungen
• Periphere Zyanose
• Laktatazidose
• Bradykardie
• Vorhofflimmern
• Ventrikuläre Tachykardie GRAD-5

• Tod

  • Stoppregel: Nebenwirkungen oder Toxizitäten, die schwerwiegend sind – Arrhythmie, AMI, Kardiomyopathie (später definiert), Zyanose und alle anderen Nebenwirkungen von Grad IV von Terlipressin.
  • Verdacht oder bestätigte Darmischämie.
  • Patient nicht bereit für weiteren Krankenhausaufenthalt.
  • Studienunabhängige Komplikation Hier konnten die Arzneimittelwirkungen nicht beurteilt werden (massive GI-Blutung unkontrolliert, Darmperforation oder irgendein chirurgischer Eingriff).