Srovnání bolusu versus kontinuální infuze pacientů s cirhózou terlipresinu se septickým šokem.

Metodologie:

• Studijní populace: Všichni po sobě jdoucí pacienti s cirhózou přijatí na jednotku intenzivní péče hepatologického oddělení ILBS budou hodnoceni pro zařazení.
• Design studie: Prospektivní otevřená randomizovaná kontrolovaná studie – nadřazená studie. Studie bude provedena na Klinice hepatologie ILBS- jednotka intenzivní péče.
• Doba studia: 1 rok od etického schválení (21. února – 22. ledna)
• Velikost vzorku: Předpokládejme, že míra odezvy je 90 % u kontinuálního a 80 % u bolusu, přičemž α=5 % β=80 % a rezerva převahy je brána jako 10 %; pak potřebujeme zapsat 141 případů v každé větvi, dále s 10% mírou opuštění, musíme randomizovat celkem 310 případů (155 v každé větvi). Randomizace bude provedena metodou blokové randomizace, přičemž velikost bloku bude 10.
• Intervence: 250 pacientů po screeningu na všechna vylučovací kritéria randomizováno do 2 ramen (skupina-1, rameno s bolusem terlipresinu) a (skupina-2, rameno s kontinuální infuzí terlipresinu) v poměru 1:1.
• 250 pacientů po screeningu na všechna vylučovací kritéria randomizováno do 2 ramen (skupina-1, rameno s bolusem terlipresinu) a (skupina-2, rameno s kontinuální infuzí terlipresinu) v poměru 1:1.
• Monitorování a hodnocení

Obě skupiny podstoupí vyšetření srdeční funkce měřením NT-Pro BNP, Troponinu I, ANP a základní transtorakální echokardiografie (TTE), 30 minut po první bolusové dávce a po zahájení infuze, naposledy za 72 hodin.

K vyhodnocení srdeční funkce se provede TTE; Srdeční výdej (rychlostní časový integrál při průtoku aortou krát plocha výtokového traktu levé komory), ejekční frakce LK modifikovanou Simpsonovou metodou, diastolická funkce LK měřením E/E', systolická funkce pravé komory frakční změnou plochy, trikuspidální prstencová rovina systolická exkurze (TAPSE) a oploštění mezikomorové přepážky.

• U všech pacientů bude proveden USG Doppler k posouzení průtoku v renálních, portálních, jaterních žilách a také indexu permeability a extravaskulárního objemu plic.
• Makrohemodynamické parametry byly MAP, srdeční frekvence, srdeční výdej, index SVR, celkový konečný diastolický objem, extravaskulární plicní voda, index plicní permeability a hodinový výdej moči. Hodnocení celkové tkáňové perfuze a mikrocirkulace bylo provedeno pomocí
• 1. Index SVR = MAP-CVP/CO *80 (700 - 1500 dynů/s/cm-5
• 2. Globální EDV = kombinovaný koncový diastolický objem všech 4 komor.
• 3. Výhodně laktát krevního plynu
• 4. Clearance laktátu13 (definovaná jako výchozí hodnota laktátu-laktát v časovém bodě / výchozí hodnota laktátu × 100)
• 5. Centrální venózní saturace O2 (SCV02) s cílem SCVO2>70 %
• U všech pacientů bude základní test endotoxinové aktivity a vzorek krve uloženy pro sledování účinku terapie na cytokinový profil (TNF alfa, IL6, IFN-gama a ADAMTS a vWillebrandův faktor).
• Zlepšení endoteliální dysfunkce by bylo hodnoceno měřením biomarkerů, jako je endotoxin, von willebrandův faktor a ADAMTS, třikrát na začátku (hodina 0), 30 minut po dávce terlipresinu a 72 hodin.
• Renální funkce by byla měřena pomocí sérového reninu, sérového cystatinu C, NGAL v moči, eGFR a zlepšení ve stádiu AKI podle kritérií KDIGO nebo požadavku dialýzy.
• Pro posouzení vlivu koagulace by byl v příslušné době proveden ROTEM.
• Rovněž sérová hladina noradrenalinu a terlipresinu bude hodnocena na začátku a po 72 hodinách.

STATISTICKÁ ANALÝZA: Průběžná data- Studentův t test

• Neparametrická analýza - Mann Whitney test
• Výsledek přežití Křivka Kaplan-Meierovy metody.
• Pro všechny testy bude p≤ 0,05 považováno za statisticky významné.
• Analýza bude provedena pomocí SPSS.

• Analýza bude provedena s úmyslem léčit a případně podle protokolu analýzy.

  - Nežádoucí účinky Závažnost nežádoucích účinků (Stupeň CTACE) 1. STUPEŇ

• Volný pohyb (2-3 epizody)
• Hyponatrémie (135-130) STUPEŇ-2
• Volný pohyb (4–6 epizod)
• Bolest břicha
• Hyponatremie (130-120) 3. STUPEŇ
• Volný pohyb (> 6)
• Bakteriální infekce
• Bolest na hrudi
• Oběhové přetížení
• Hponatrémie (<120)

TŘÍDA-4

• Arytmie
• Infarkt myokardu
• Mezenteriální ischemie
• Livedo reticularis
• Respirační acidóza
• Jaterní encefalopatie
• Gastrointestinální krvácení
• Periferní cyanóza
• Laktátová acidóza
• Bradykardie
• Fibrilace síní
• Komorová tachykardie 5. STUPEŇ

• Smrt

  • Pravidlo zastavení: Nežádoucí účinky nebo toxicity, které jsou závažné – arytmie, AMI, kardiomyopatie (definováno později), Cyanóza a všechny další nežádoucí účinky terlipresinu IV. stupně.
  • Podezření nebo potvrzená ischemie střev.
  • Pacient neochotný k dalšímu pobytu v nemocnici.
  • Komplikace nesouvisející se studií, zde účinky léku nebylo možné posoudit (masivní nekontrolované gastrointestinální krvácení, perforace střeva nebo jakýkoli chirurgický zákrok).