Comparação de Bolus versus Infusão Contínua de Terlipressina em Pacientes Cirróticos com Choque Séptico.

Metodologia:

• População do estudo: Todos os pacientes consecutivos de cirrose internados na Unidade de Terapia Intensiva do Departamento de Hepatologia do ILBS serão avaliados para inclusão
• Desenho do estudo: Estudo prospectivo aberto randomizado controlado - ensaio de superioridade. O estudo será realizado no Departamento de Hepatologia ILBS- unidade de terapia intensiva.
• Período do estudo: 1 ano a partir da aprovação ética (21 de fevereiro a 22 de janeiro)
• Tamanho da amostra: Assumindo que a taxa de resposta é de 90% em contínuo e 80% em bolus, com α=5% β=80% e a margem de superioridade tomada como 10%; então precisamos inscrever 141 casos em cada braço, considerando ainda uma taxa de abandono de 10%, precisamos randomizar um total de 310 casos (155 em cada braço). A randomização será feita pelo método de randomização de blocos, tomando o tamanho do bloco como 10.
• Intervenção: 250 pacientes após a triagem para todos os critérios de exclusão randomizados em 2 braços (grupo 1, braço de Terlipressina em bolus) e (grupo 2, braço de infusão contínua de Terlipressina) em uma proporção de 1:1.
• 250 pacientes após triagem para todos os critérios de exclusão randomizados em 2 braços (grupo-1, braço de bolus de Terlipressina) e (grupo-2, braço de infusão contínua de Terlipressina) em uma proporção de 1:1.
• Monitoramento e avaliação

Ambos os grupos serão submetidos à avaliação da função cardíaca por meio da dosagem de NT-Pro BNP, Troponina I, ANP e ecocardiografia transtorácica (ETT) basal, 30 minutos após a primeira dose em bolus e após o início da infusão, por último às 72 horas.

Será realizado ETT para avaliação da função cardíaca; Débito cardíaco (velocidade tempo integral no fluxo aórtico vezes a área da via de saída do ventrículo esquerdo), fração de ejeção do VE pelo método de Simpson modificado, função diastólica do VE pela medição E/E', função sistólica do ventrículo direito pela alteração da área fracionada, plano sistólico do anel tricúspide excursão (TAPSE) e achatamento do septo interventricular.

• A USG Doppler será realizada em todos os pacientes para avaliar o fluxo nas veias renais, portais, hepáticas e também índice de permeabilidade e volume pulmonar extravascular.
• Os parâmetros macro-hemodinâmicos foram PAM, frequência cardíaca, débito cardíaco, índice SVR, volume diastólico final global, água pulmonar extravascular, índice de permeabilidade pulmonar e débito urinário horário. A adequação global da perfusão tissular e avaliação da microcirculação foi feita por
• 1. Índice SVR = MAP-CVP/CO *80 (700 - 1500 dinas/seg/cm-5
• 2. EDV global = volume diastólico final combinado de todas as 4 câmaras.
• 3. Lactato de Gasometria preferencialmente
• 4. Depuração de lactato13 (definido por linha de base de lactato-lactato no ponto de tempo/lactato de linha de base × 100)
• 5. Saturação venosa central de O2 (SCV02) com meta de SCVO2>70%
• Em todos os pacientes, o ensaio de atividade de endotoxina basal e a amostra de sangue serão armazenados para observar o efeito da terapia no perfil de citocinas (TNF alfa, IL6, IFN-gama e ADAMTS e fator vWillebrand).
• A melhora na disfunção endotelial seria avaliada medindo os biomarcadores como endotoxina, fator de von willebrand e ADAMTS três vezes na linha de base (hora 0), 30 minutos após a dose de terlipressina e 72 horas.
• A função renal seria medida por renina sérica, cistatina C sérica, NGAL na urina, eGFR e melhora no estágio AKI de acordo com os critérios KDIGO ou necessidade de diálise.
• Para avaliação do impacto da coagulação, o ROTEM seria realizado no respectivo momento.
• Também serão avaliados os níveis séricos de noradrenalina e terlipressina no início e após 72 horas.

ANÁLISE ESTATÍSTICA: Dados contínuos - Teste t de Student

• Análise não paramétrica - teste de Mann Whitney
• Resultado de sobrevida Pela curva do método de Kaplan-Meier.
• Para todos os testes, p≤ 0,05 será considerado estatisticamente significativo.
• A análise será realizada usando SPSS.

• A análise será feita com a intenção de tratar e por análise de protocolo, se aplicável.

  - Efeitos adversos Gravidade dos eventos adversos (Grau CTACE) GRAU-1

• Movimento solto (2 -3 episódios)
• Hiponatremia (135-130) GRAU-2
• Movimento solto (4-6 episódios)
• Dor abdominal
• Hiponatremia (130-120) GRAU-3
• Movimento solto (> 6)
• Infecções bacterianas
• Dor no peito
• Sobrecarga circulatória
• Hponatremia (<120)

GRADE-4

• Arritmia
• Infarto do miocárdio
• isquemia mesentérica
• livedo reticularis
• acidose respiratória
• Encefalopatia hepática
• Sangramento gastrointestinal
• cianose periférica
• acidose láctica
• bradicardia
• Fibrilação atrial
• Taquicardia ventricular GRAU-5

• Morte

  • Regra de Interrupção: Efeitos colaterais ou toxicidades graves - arritmia, IAM, cardiomiopatia (definida posteriormente) Cianose e todos os outros efeitos adversos de grau IV da Terlipressina.
  • Suspeita ou confirmação de isquemia intestinal.
  • Paciente relutante em continuar internada.
  • Complicação não relacionada ao estudo aqui, os efeitos da droga não puderam ser avaliados (hemorragia gastrointestinal maciça descontrolada, perfuração intestinal ou qualquer intervenção cirúrgica).