Bekämpfung der Immunoseneszenz und Förderung der Immunität durch eine fastenähnliche Ernährung älterer Menschen.

Es wird eine randomisierte klinische Phase-I/II-Studie durchgeführt, um die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit (Verbesserung des Ansprechens auf die Impfung, aber auch Verbesserung oder Aufrechterhaltung des Funktionsstatus) von zwei FMD-Zyklen (1 Woche) im Abstand von 30 Tagen vorher zu bewerten Grippeimpfung bei vorgebrechlichen älteren Probanden. In die Studie werden 40 vorgebrechliche Probanden im Alter von 65-80 Jahren aufgenommen. Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie bekannte immunsuppressive Störungen oder Medikamente haben oder in den letzten zwei Jahren keine Grippeimpfung erhalten haben. Die Probanden werden 1:1 zu Arm A (MKS) oder Arm B (normale Ernährung) randomisiert. Die Probanden in Arm A erhalten die 5-Tage-MKS-Diät einmal im Monat für 2 Monate (2 Zyklen in 40 Tagen abgeschlossen: 5-30-5).

Dies basiert auf dem Regime, das in unserer laufenden Studie mit jüngeren Probanden angewendet wurde, beinhaltet jedoch einen Zyklus weniger, um den Gewichtsverlust und andere potenzielle Nebenwirkungen bei älteren Probanden zu minimieren. Der primäre Endpunkt wird die Ernährungssicherheit sein: Die Nebenwirkungen der Ernährung werden durch Gewichtsveränderung, Kopfschmerzen, Blutdruck und durch genaue Überwachung der Körperzusammensetzung, d. h. der fettfreien Körpermasse, durch Bioimpedanzmessungen, Handgriffstärke und DEXA-Scans bewertet. Zu den sekundären Endpunkten gehören: i) die Einhaltung der FMD; ii) Verbesserung der Frailty-Parameter und Prävention von Behinderungen bei Patienten im Alter von 65-80 Jahren; iii) die Verbesserung der Immunparameter nach 2 Diätzyklen und basiert auf Messungen einer verbesserten T-Zell-Antwort, verringerter Entzündung, verbesserter Lymphoid/Myeloid-Verhältnisse und HSC/Prä-HSC-Zahl, verbesserter B-Zell-Zahl und CSR; iv) die Wirksamkeit des Influenza-Impfstoffs, getestet durch höhere Antikörpertiterniveaus. Darüber hinaus werden wir im Verlauf der Studie auch die Anzahl der Grippeschübe dokumentieren. Die Studie wird über einen Zeitraum von 3 Jahren durchgeführt und alle Probanden werden im Herbst jedes Jahres mit der aktuellen Zubereitung des inaktivierten Virus-Influenza-Impfstoffs (Fluzone® High Dose, Sanofi Pasteur Inc.) im San Martino Hospital geimpft . Während der Grippesaison wird jeder Teilnehmer wöchentlich daran erinnert, sich anzumelden und grippeähnliche Symptome zu melden. Dazu gehören respiratorische Symptome (Husten, Halsschmerzen, Kurzatmigkeit und verstopfte Nase) und systemische Symptome (Kopfschmerzen, Unwohlsein, Müdigkeit, Fieber oder Fieber und Muskelschmerzen). Grippeähnliche Erkrankungen werden basierend auf dem Bericht über zwei respiratorische Symptome oder ein respiratorisches und ein systemisches Symptom dokumentiert, wenn bekannt ist, dass Influenza in der lokalen Gemeinschaft zirkuliert. Eine Labordiagnose einer Influenza-Erkrankung wird durch die Ergebnisse von Nasen-Rachen-Abstrichen für die Viruskultur und/oder einen 4-fachen oder höheren Anstieg des Antikörpertiters vor oder nach der Erkrankung bestätigt. Blutproben werden zu Studienbeginn, nach 2 Diätzyklen vor der Impfung und 4 Wochen nach der Impfung entnommen. Der Studienzeitraum für diese Studie umfasst zwei bis fünftägige Diätzyklen (5-30-5), gefolgt von einer einzigen Grippeimpfung pro Jahr. Jeder Diätzyklus besteht aus 5 Tagen MKS, gefolgt von 30 Tagen der üblichen Ernährung der Probanden plus einer täglichen Protein- und Fettergänzung auf pflanzlicher Basis (20 Gramm Proteine ​​+ 30 Gramm Olivenöl und 30 Gramm (insgesamt) Walnüsse, Haselnüsse und Mandeln). Dieses tägliche Nahrungsergänzungsmittel dient dazu, den durch die 5-Tage-MKS verursachten Gewichtsverlust zu minimieren. Beim ersten Besuch werden die Probanden einer körperlichen Untersuchung unterzogen, um den Gesundheits- und Gebrechlichkeitsstatus zu beurteilen, und die Krankengeschichte wird notiert. Blutproben werden für Grundlinienmessungen gesammelt.

Die Probanden im MKS-Arm erhalten eine 2-Zyklus-Versorgung der Diät mit Anweisungen. Vor Erhalt des zweiten MKS-Zyklus werden die Patienten einer zweiten körperlichen Untersuchung in der Geriatrie-Klinik der Universität Genua unterzogen, die die Beurteilung der Körperzusammensetzung umfasst, und die Verabreichung des zweiten MKS-Zyklus ist nur zulässig, wenn keine Abnahme der Körpertemperatur vorliegt fettfreie Körpermasse (vs. Grundlinie), wie durch BIA, Handgriffstärke und durch DEXA festgestellt. Zwei Wochen nach Abschluss des zweiten Diätzyklus kehren die Probanden zur körperlichen Untersuchung, Blutabnahme und Impfung zurück. Der dritte und letzte Besuch findet 4 Wochen nach der Impfung statt, die Probanden werden einer körperlichen Untersuchung und Beurteilung der Körperzusammensetzung unterzogen und es werden Blutproben entnommen. Bei diesem Besuch werden die Probanden auch angewiesen, den Forschungskoordinator anzurufen, um Unwohlsein, Unwohlsein, Grippe oder Atemwegssymptome zu melden. Weitere Nachuntersuchungen werden telefonisch erfolgen, um den Beginn der Grippe zu überwachen. Nasopharynxabstriche für die Viruskultur und die Bestätigung der Influenza werden nach Möglichkeit innerhalb von 72 Stunden nach der Meldung von Influenzasymptomen durch einen Probanden entnommen. DIÄT: Probanden, die randomisiert dem Arm mit eingeschränkter Diät (A) zugeteilt wurden, werden mit allen Nahrungsmitteln versorgt, die während jedes der drei Zyklen verzehrt werden sollen. Die genauen Bestandteile der Diät hängen von den in Aufgabe erhaltenen Ergebnissen ab

1, aber die Diät wird voraussichtlich zu etwa 30 % kalorienreduziert und zu 50 % eiweißreduziert sein, aber mit 50 % der empfohlenen Tagesdosis an Vitaminen und Mineralstoffen ergänzt und auch mit sowohl nicht essentiellen als auch essentiellen Aminosäuren ergänzt, die in Tierstudien als wirksam identifiziert wurden. Die Höhe der Aminosäureergänzung hängt von veröffentlichten klinischen Studien ab, die die Sicherheit belegen, und überschreitet nicht die empfohlenen Tagesmengen. Die Probanden im Kontrollarm erhalten eine Ernährungsberatung gemäß der Standardpraxis des behandelnden Arztes. Dazu gehört auch die Beratung durch einen zugelassenen Ernährungsberater. Ein Hauptaugenmerk wird darauf gelegt, sicherzustellen, dass die Probanden weder Gewicht verlieren (es sei denn, sie sind zu Studienbeginn fettleibig) oder fettfreie Körpermasse verlieren. Sie werden auch gebeten, ein Tagebuch über die verzehrten Lebensmittel und die ungefähren Mengen zu führen.

IMPFUNG: Die Probanden werden jedes Jahr mit der Standarddosis des Fluzone®-Hochdosis-Impfstoffs von Sanofi Pasteur Inc. geimpft. Dieser Impfstoff enthält das Vierfache des normalen Antigens, das im regulären Grippeimpfstoff enthalten ist, und wurde speziell für Personen ab 60 Jahren entwickelt.

Kriterien für die Exmatrikulation:

Die Probanden werden aus der Studie entfernt, wenn sie die Impfung nicht erhalten. Die Probanden werden aus der Studie entfernt, wenn sie eine inakzeptable Toxizität im Zusammenhang mit der Ernährung aufweisen.

Die Probanden werden aus der Studie genommen, wenn sie nicht in der Lage sind, mindestens 95 % ihres Körpergewichts nach dem ersten und 92 % nach dem zweiten Zyklus wiederzuerlangen. Die Probanden werden aus der Studie entfernt, wenn der Phasenwinkel der Bioimpedanz um mehr als 5 % des Ausgangswerts abnimmt oder wenn der Phasenwinkel unter 5 ° fällt; oder alternativ bei jenen Patienten, bei denen Bioimpedanzmessungen unzuverlässig/unerreichbar waren, bei Vorliegen einer Abnahme der Handgriffstärke oder der fettfreien Körpermasse, die durch DEXA auf >5 % des Ausgangswertes festgestellt wurde. Die Probanden können die Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen freiwillig beenden. STUDIENBEOBACHTUNGEN Besuch 1: Eine vollständige Krankengeschichte wird beim ersten Besuch im Krankenhaus San Martino (Prof.

P. Odetti, MD, Prof. A. Nencioni). Dazu gehört die Dokumentation chronischer Krankheiten und aller Krankheiten, die das Gripperisiko erhöhen könnten, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit, chronischer Lungenkrankheit, Diabetes, Nierenversagen, neoplastischer Erkrankungen und Immundysfunktion, Gewichts- und Leistungsstatus. Alle Medikamente werden erfasst. Es wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt, und der Body-Mass-Index (BMI) und die Körperzusammensetzung werden bestimmt und müssen innerhalb der Einschlussparameter liegen. Vorgebrechlichkeit wird bei dem Teilnehmer diagnostiziert, unabhängig davon, ob ein oder zwei der von Fried modifizierten Kriterien für Gebrechlichkeit vorhanden sind. Es wird eine Blutabnahme durchgeführt. Baseline-Labormessungen umfassen CBC, Glukose, Ketonkörper, Insulin, IGF-I, IGFBP-1, Zytokin-Panel, Lymphoid/Myeloid-Verhältnis, CD4+/CD8+-Verhältnis, Verhältnis von naiven/Gedächtnis-T-Zellen und CD8+CD28+-T-Zellen. Um die humorale Immunität zu beurteilen, werden Prozentsätze und absolute Zahlen von CD19+ B-Zellen, naiven, IgM-Gedächtnis- und Switch-Gedächtnis-B-Zellen beurteilt. Kurz gesagt, aus Vollblut isolierte PBMCs werden unter Verwendung von Anti-CD19-Mikroperlen (Miltenyi Biotech) mit CD19+-B-Zellen angereichert. Um naive, Memory- und Switch-Memory-Zellen zu isolieren, werden CD19-Zellen mit einem Durchflusszytometer nach Färbung mit PE-konjugiertem Anti-CD27, Biotin-SP-konjugiertem ChromPure-Human-IgG und 20 μl Biotin-SP-konjugiertem ChromPure-Human-IgA sortiert. Um CSR in vitro nachzuweisen, werden CD19-B-Zellen mit Anti-CD40 und IL-4 für 6-7 Tage kultiviert. Die AID-Expression in den stimulierten B-Zellen wird durch RT-PCR gemessen. Die E47-Expression wird durch Western Blot gemessen. Besuch 2: Die Probanden kehren nach Abschluss eines Diätzyklus in die Klinik zurück. Die Teilnehmer werden einer erneuten medizinischen Untersuchung unterzogen, um ihre körperliche Aktivität zu bewerten, neuropsychologisch und um den Frailty-Index zu bestimmen. Darüber hinaus werden sie auch einer Beurteilung der Körperzusammensetzung durch Bioimpedanzmessung, DEXA-Scan und Handgriffstärke unterzogen. Es wird eine Blutabnahme durchgeführt.

Die Laborwerte umfassen alle Messungen wie oben, um die Änderungen aller oben beschriebenen Parameter nach der Diät zu beurteilen. Visite 3 (zwei Wochen nach dem zweiten MKS-Zyklus): wie bei Visite 2. Zusätzlich erhalten alle Probanden eine einzelne Influenza-Impfung. Besuch 4: Die Probanden kehren 4 Wochen nach der Impfung zurück, wenn erwartet wird, dass die Antikörpertiter ihren Höhepunkt erreichen. Wir führen die klinischen Untersuchungen und die Beurteilung der Körperzusammensetzung durch, die bei früheren Besuchen bei den Teilnehmern durchgeführt wurden. Labormessungen erfolgen wie oben. Darüber hinaus werden die Antikörpertiter im Serum durch den Hämagglutinations-Inhibitionsassay gemessen. Hämagglutinin für jeden Virusstamm wird aus dem CDC-Stamm erhalten. Es werden zweifache Serumverdünnungen von 1/10 bis 1/1024 verwendet. Chronischer altersbedingter Muskelverlust betrifft > 30 % der Personen über 60 und > 50 % der Personen über 80. Eine unzureichende Proteinzufuhr bei älteren Menschen kann den Verlust an Muskelmasse fördern, indem sie die Muskelproteinsynthese verhindert. Daher werden Bioimpedanzmessungen und Ganzkörper-DEXA-Scans durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Diät keinen Verlust an Muskelmasse verursacht. Nachsorge: Die in die Studie aufgenommenen Probanden werden alle drei Monate nach dem vierten Besuch (siehe oben) einberufen, um sich körperlichen und psychologischen Untersuchungen zu unterziehen, um die Wirksamkeit der MKS bei der Vorbeugung von Gebrechlichkeit, der Stärkung des Immunsystems und der Erhöhung der Wirksamkeit der Influenza zu bewerten Impfung. Während der vorhergesagten Influenza-Saison in der Region erhalten die Probanden wöchentliche Anrufe vom Studienkoordinator, um alle Symptome zu dokumentieren und sie daran zu erinnern, telefonisch Symptome zu melden. Wenn möglich, werden NP-Abstriche innerhalb von 72 Stunden nach Meldung der Symptome gesammelt, indem der RN zu den Häusern der Probanden reist. Der Anreiz für die Teilnehmer, Symptome frühzeitig zu melden, wird der Zugang zu einer kostenlosen Diagnose und Überweisung an den Hausarzt zur Behandlung der Influenza-Erkrankung sein. Eine Nichteinhaltung wird definiert als Verzehr von < 50 % der vorgeschriebenen Diät und/oder Verzehr von > 150 kcal nicht vorgeschriebener Nahrung an einem der Tage der MKS. Ergebnisse für Probanden mit weniger als 50 % Reduktion des IGF-I und 40 % Reduktion der Glukose im Vergleich zum Ausgangswert werden analysiert (Intention-to-Treat), aber eine sekundäre Analyse, die diese Patienten ausschließt (Verdacht auf Non-Compliance), kann analysiert werden durchgeführt.