Lutte contre l'immunosénescence et promotion de l'immunité par un régime imitant le jeûne Personnes âgées.

Une étude clinique randomisée de phase I/II sera réalisée pour évaluer la faisabilité, la sécurité et l'efficacité (amélioration de la réponse à la vaccination, mais aussi amélioration ou maintien de l'état fonctionnel) de deux cycles de fièvre aphteuse (1 semaine) administrés à 30 jours d'intervalle, précédant vaccination antigrippale chez les sujets âgés pré-fragiles. L'étude recrutera 40 sujets préfragiles âgés de 65 à 80 ans. Les sujets seront exclus s'ils ont des troubles ou des médicaments immunosuppresseurs connus ou s'ils n'ont pas été vaccinés contre la grippe au cours des deux années précédentes. Les sujets seront randomisés 1:1 dans le bras A (FMD) ou le bras B (régime régulier). Les sujets du bras A recevront le régime FMD de 5 jours une fois par mois pendant 2 mois (2 cycles complétés en 40 jours : 5-30-5).

Ceci est basé sur le régime adopté dans notre étude en cours avec des sujets plus jeunes, mais implique un cycle de moins pour minimiser la perte de poids et d'autres effets secondaires potentiels chez les sujets âgés. Le critère d'évaluation principal sera la sécurité du régime : les effets secondaires du régime seront évalués par le changement de poids, les maux de tête, la tension artérielle et en surveillant de près la composition corporelle, c'est-à-dire la masse corporelle maigre, par des mesures de bio-impédance, la force de la poignée et les scans DEXA. Les critères d'évaluation secondaires comprendront : i) la conformité à la FMD ; ii) l'amélioration des paramètres de fragilité et la prévention du handicap chez les patients de 65 à 80 ans ; iii) l'amélioration des paramètres immunitaires après 2 cycles de régime et sera basée sur des mesures d'amélioration de la réponse des lymphocytes T, de la réduction de l'inflammation, de l'amélioration des rapports lymphoïdes/myéloïdes et du nombre de CSH/pré-CSH, de l'amélioration du nombre de lymphocytes B et de la RSE ; iv) l'efficacité du vaccin antigrippal testée par des titres d'anticorps plus élevés. De plus, nous documenterons également le nombre d'épisodes grippaux au cours de l'essai. L'essai sera réalisé sur une période de 3 ans et tous les sujets seront vaccinés à l'automne de chaque année avec la préparation actuelle du vaccin antigrippal à virus inactivé (Fluzone® haute dose, Sanofi Pasteur Inc.) à l'hôpital San Martino . Pendant la saison de la grippe, chaque participant recevra des rappels hebdomadaires pour appeler et signaler tout symptôme grippal. Ceux-ci comprendront des symptômes respiratoires (toux, mal de gorge, essoufflement et congestion nasale) et des symptômes systémiques (maux de tête, malaise, fatigue, fièvre ou fièvre et douleurs musculaires). Les affections pseudo-grippales seront documentées sur la base du rapport de deux symptômes respiratoires ou d'un symptôme respiratoire et d'un symptôme systémique lorsque la grippe est connue pour circuler dans la communauté locale. Un diagnostic de laboratoire de la grippe sera confirmé à partir des résultats des prélèvements nasopharyngés pour la culture du virus et/ou d'une augmentation de 4 fois ou plus du titre d'anticorps avant et après la maladie. Des échantillons de sang seront prélevés au départ, après 2 cycles de régime avant la vaccination et 4 semaines après la vaccination. La période d'étude pour cet essai sera de 2 à 5 cycles de régime alimentaire (5-30-5) suivis d'une seule vaccination antigrippale par an. Chaque cycle de régime consistera en 5 jours de fièvre aphteuse suivis de 30 jours de régime habituel des sujets plus un supplément quotidien de protéines et de graisses à base de plantes (20 grammes de protéines + 30 grammes d'huile d'olive et 30 grammes (total) de noix, noisettes et amandes). Ce supplément quotidien sert à minimiser la perte de poids causée par la fièvre aphteuse de 5 jours. Lors de la première visite, les sujets subiront une évaluation physique pour évaluer leur état de santé et de fragilité, et les antécédents médicaux seront notés. Des échantillons de sang seront prélevés pour des mesures de référence.

Les sujets du bras fièvre aphteuse recevront un approvisionnement de 2 cycles du régime avec des instructions. Avant de recevoir le deuxième cycle de fièvre aphteuse, les patients subiront un deuxième examen physique à la clinique de gériatrie de l'Université de Gênes qui comprendra l'évaluation de la composition corporelle et l'administration du deuxième cycle de fièvre aphteuse ne sera autorisée qu'en l'absence d'une diminution de masse corporelle maigre (vs. ligne de base) tel que détecté par BIA, la force de la poignée et par DEXA. Deux semaines après la fin du deuxième cycle de régime, les sujets reviendront pour une évaluation physique, une prise de sang et une vaccination. La troisième et dernière visite aura lieu 4 semaines après la vaccination, les sujets subiront une évaluation physique et une évaluation de la composition corporelle et des échantillons de sang seront prélevés. Lors de cette visite, les sujets seront également invités à appeler le coordinateur de recherche pour signaler un malaise, un inconfort, une grippe ou des symptômes respiratoires. Un suivi supplémentaire se fera par téléphone pour surveiller l'apparition de la grippe. Des écouvillons nasopharyngés pour la culture du virus et la confirmation de la grippe seront prélevés si possible dans les 72 heures après qu'un sujet a signalé des symptômes de la grippe. ALIMENTATION : les sujets randomisés dans le bras à régime restreint (A) recevront tous les aliments à consommer au cours de chacun des trois cycles. Les composants exacts du régime dépendront des résultats obtenus dans la tâche

1 mais le régime devrait être limité à environ 30 % en calories et à 50 % en protéines, mais complété par 50 % de l'ANR en vitamines et minéraux et également complété par des acides aminés non essentiels et essentiels identifiés dans des études animales comme étant efficaces. Les niveaux de supplémentation en acides aminés dépendront des études cliniques publiées démontrant l'innocuité et ne dépasseront pas les niveaux quotidiens recommandés. Les sujets du bras témoin recevront des conseils diététiques conformément à la pratique standard du médecin traitant. Cela comprendra une consultation avec un diététicien agréé. Un accent majeur sera mis sur la garantie que les sujets ne perdent pas de poids (sauf s'ils sont obèses au départ) ni ne perdent de masse corporelle maigre. Il leur sera également demandé de tenir un journal des aliments consommés et des quantités approximatives.

VACCINATION : Les sujets seront vaccinés avec la dose standard du vaccin à haute dose Fluzone® de Sanofi Pasteur Inc. pour chaque année. Ce vaccin contient quatre fois l'antigène normal contenu dans le vaccin ordinaire contre la grippe et est spécialement conçu pour les personnes de 60 ans et plus.

Critères de retrait de l'étude :

Les sujets seront retirés de l'étude s'ils ne reçoivent pas la vaccination Les sujets seront retirés de l'étude s'ils présentent une toxicité inacceptable liée au régime alimentaire.

Les sujets seront retirés de l'étude s'ils sont incapables de retrouver au moins 95 % de leur poids corporel après le premier cycle et 92 % après le deuxième cycle. Les sujets seront retirés de l'étude en présence d'une diminution de l'angle de phase de la bioimpédance supérieure à 5 % de la valeur de référence ou chaque fois que l'angle de phase descendra en dessous de 5 ° ; ou, alternativement, chez les patients chez lesquels les mesures de bioimpédance n'étaient pas fiables/inatteignables, en présence d'une diminution de la force de la poignée ou de la masse corporelle maigre détectée par DEXA> 5% de la valeur de base. Les sujets peuvent se retirer volontairement de l'étude à tout moment, pour n'importe quelle raison. OBSERVATIONS DE L'ÉTUDE Visite 1 : Un historique médical complet sera documenté lors de la première visite à l'hôpital San Martino (Prof.

P. Odetti, MD, Pr A. Nencioni). Cela comprendra la documentation des maladies chroniques et de toutes les maladies qui pourraient augmenter le risque de grippe, y compris l'insuffisance cardiaque congestive, les cardiopathies ischémiques, les maladies pulmonaires chroniques, le diabète, l'insuffisance rénale, les troubles néoplasiques et le dysfonctionnement immunitaire. Tous les médicaments seront enregistrés. Un examen physique sera effectué, et l'indice de masse corporelle (IMC) et la composition corporelle seront déterminés et doivent être dans les paramètres d'inclusion. La pré-fragilité sera diagnostiquée chez le participant, qu'un ou deux des critères modifiés de Fried pour la fragilité soient présents. Une prise de sang sera effectuée. Les mesures de base en laboratoire comprendront un CBC, du glucose, des corps cétoniques, de l'insuline, de l'IGF-I, de l'IGFBP-1, un panel de cytokines, un rapport lymphoïde/myéloïde, un rapport CD4+/CD8+, un rapport de lymphocytes T naïfs/mémoire et des lymphocytes T CD8+CD28+. Pour évaluer l'immunité humorale, les pourcentages et les nombres absolus de lymphocytes B CD19+, de lymphocytes B naïfs, à mémoire IgM et à mémoire de commutation seront évalués. En bref, les PBMC isolées du sang total seront enrichies en lymphocytes B CD19+ à l'aide de microbilles anti-CD19 (Miltenyi Biotech). Pour isoler les cellules naïves, à mémoire et à mémoire de commutation, les cellules CD19 seront triées à l'aide d'un cytomètre en flux après coloration avec un anti-CD27 conjugué à la PE, une IgG humaine ChromPure conjuguée à la biotine-SP et une IgA humaine ChromPure conjuguée à la biotine-SP. Pour détecter la RSE in vitro, les cellules CD19 B seront cultivées avec anti CD40 et IL-4 pendant 6-7 jours. L'expression d'AID dans les lymphocytes B stimulés sera mesurée par RT-PCR. L'expression de E47 sera mesurée par western blot. Visite 2 : Les sujets reviendront à la clinique à la fin d'un cycle de régime. Les participants seront soumis à un nouvel examen médical pour évaluer leur activité physique, neuropsychologique et pour déterminer l'indice de fragilité. De plus, ils subiront également une évaluation de la composition corporelle par mesure de bioimpédance, par scan DEXA et par force de préhension. Une prise de sang sera effectuée.

Les valeurs de laboratoire incluront toutes les mesures comme ci-dessus pour évaluer les changements post-régime dans tous les paramètres décrits ci-dessus. Visite 3 (deux semaines après le deuxième cycle de fièvre aphteuse) : identique à la visite 2. De plus, tous les sujets recevront une seule injection de vaccin antigrippal. Visite 4 : Les sujets reviendront 4 semaines après la vaccination, lorsque les titres d'anticorps devraient culminer. Nous effectuerons les examens cliniques et les évaluations de la composition corporelle effectués lors des visites précédentes sur les participants. Les mesures de laboratoire seront comme ci-dessus. De plus, les titres d'anticorps dans le sérum seront mesurés par le test d'inhibition de l'hémagglutination. L'hémagglutinine pour chaque souche virale sera obtenue à partir du stock du CDC. Des dilutions de 2 fois de sérum de 1/10 à 1/1024 seront utilisées. La perte musculaire chronique liée à l'âge touche > 30 % des personnes de plus de 60 ans et > 50 % des personnes de plus de 80 ans. Un apport insuffisant en protéines chez les personnes âgées peut favoriser la perte de masse musculaire en empêchant la synthèse des protéines musculaires. Ainsi, des mesures de bioimpédance et des scans DEXA du corps entier seront effectués afin de s'assurer que le régime n'entraîne pas de perte de masse musculaire. Suivi : les sujets inscrits à l'étude seront appelés tous les trois mois après la quatrième visite (voir ci-dessus) pour subir des examens physiques et psychologiques afin d'évaluer l'efficacité de la fièvre aphteuse dans la prévention de la fragilité, le renforcement du système immunitaire et l'augmentation de l'efficacité de la grippe. vaccin. Pendant la saison grippale prévue dans la région, les sujets recevront des appels téléphoniques hebdomadaires du coordinateur de l'essai pour documenter tout symptôme et leur rappeler d'appeler pour signaler les symptômes. Si possible, des écouvillons NP seront collectés dans les 72 heures suivant le signalement des symptômes en faisant voyager l'infirmière autorisée aux domiciles des sujets. L'incitation pour les participants à signaler rapidement les symptômes sera l'accès à un diagnostic gratuit et l'orientation vers le médecin principal pour le traitement de la maladie grippale. La non-conformité sera définie comme une consommation < 50 % du régime alimentaire prescrit et/ou une consommation > 150 kcal d'aliments non prescrits l'un des jours de la fièvre aphteuse. Les résultats pour les sujets avec moins de 50 % de réduction de l'IGF-I et de 40 % de réduction de la glycémie par rapport à la ligne de base seront analysés (intention de traiter) mais une analyse secondaire excluant ces patients (suspectés d'être non conformes) peut être effectué.