Nasales Stickstoffmonoxid über Mutationen bei primärer Ziliendyskinesie (nNO_PCD)

Die nasale Stickoxidkonzentration (nNO) ist bei Patienten mit primärer Ziliendyskinesie (PCD) aus noch unbekannten Gründen normalerweise niedrig oder sehr niedrig (1).

Gemessenes nNO hat eine starke Fähigkeit, gesunde Probanden von Patienten mit PCD sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter und über mehrere verschiedene nNO-Probenahmemodalitäten (2) (3-5) hinweg zu trennen, und nNO wird häufig als wichtiger ergänzender diagnostischer Test für die PCD-Arbeit eingesetzt sowohl Europa (6) als auch Nordamerika (7). Niedriges nNO bei PCD wurde erstmals vor 26 Jahren berichtet (8). Nasales NO wurde mit der Abwehr der Nasennebenhöhlen des Wirts in Verbindung gebracht, da angenommen wird, dass eine ausreichende nNO-Produktion bei Nicht-PCD-Patienten eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Sterilität der Nasennebenhöhlen spielt (9). Darüber hinaus scheint das Ziliarschlagen durch einen NO-abhängigen Weg im Rinder-Atemwegsepithel hochreguliert zu sein (10), was die mukoziliäre Clearance beeinflusst. Humane In-vitro-Studien an bewimperten Atemwegszellen in Luft-Flüssigkeits-Grenzflächenkultur (ALI) waren jedoch nicht eindeutig, ob die Biosynthese von NO in PCD beeinträchtigt ist (11) (12) oder nicht (13; 14) und die Ätiologie von niedrigem nNO bei PCD und der vermutete Zusammenhang mit dem Ziliarschlag bleibt unklar. Bisherige Versuche, PCD-Phänotyp und -Genotyp zu verknüpfen, haben gezeigt, dass Patienten mit PCD, die CCDC39- und CCDC40-Mutationen tragen, möglicherweise eine schlechtere Entwicklung der Lungenfunktion aufweisen (15).

In seltenen Fällen von PCD (< 5 %) (16) liegt die nNO-Konzentration im Normbereich. Mehr als 14 verschiedene PCD-verursachende Gene (z. B. RSPH1, GAS8, RPGR, CCNO, CCDC103, CFAP221, DNAH9, FOXJ1, GAS2L2, LRRC56, NEK10, SPEF2, STK36, TTC12) wurden mit nNO-Werten über dem vereinbarten Grenzwert in Verbindung gebracht nNO-Produktionsrate von 77 nL/min bei einigen Patienten mit PCD (16). Personen mit beispielsweise NEK10- oder FOXJ1-Mutationen zeigen jedoch einen sehr schweren respiratorischen Phänotyp (17), aber die Diagnosestellung ist aufgrund normaler nNO-Werte sowie scheinbar normaler Ziliarschläge schwierig.

Da nNO auch als Ergebnisparameter in zukünftigen klinischen Studien zu PCD in Frage kommt, ist ein besseres Verständnis von nNO bei PCD gerechtfertigt.

Die Nachfrage einer großen Anzahl von Patienten mit PCD ist entscheidend, wobei die Seltenheit nahezu normaler und normaler nNO-Spiegel bei PCD im Auge zu behalten ist. Motiviert durch die Analyse der Lungenfunktion in einer großen Kohorte genotypisierter PCD-Patienten, ist diese multizentrische Beteiligung an internationalen PCD-Zentren eine offensichtliche Gelegenheit, solche weiteren Erkenntnisse mit dem Schwerpunkt auf nasalem NO zu gewinnen.

Die Ziele dieser Studie sind:

1. Korrelation zwischen nasalen NO-Spiegeln und unterschiedlichen PCD-Genotypen

2. Bestimmung weiterer Parameter, die möglicherweise mit nasalen NO-Spiegeln bei genotypisierten PCD-Personen assoziiert sind

   1. Verlauf der klinischen Manifestationen (z. Neugeborenenleiden, Infektionen, Bronchiektasen)
   2. diagnostische Ergebnisse (HVMA, TEM, IF)
   3. Lungenfunktionsergebnis (FVC, FEV1)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit einer genetisch bestätigten PCD-Diagnose (biallelische Mutationen in einem Gen, von denen bekannt ist, dass sie PCD verursachen) mit typischen klinischen Symptomen von PCD
2. PCD-Personen aller Altersgruppen mit mindestens einer nNO-Messung gemäß diagnostischen Richtlinien. Falls verfügbar, sollten serielle nNO-Messungen einbezogen werden (z. jährlich), zumindest für Säuglinge und Kleinkinder