Óxido nítrico nasal através de mutações na discinesia ciliar primária (nNO_PCD)

A concentração nasal de óxido nítrico (nNO) é geralmente baixa ou muito baixa em pacientes com discinesia ciliar primária (DCP) por razões ainda desconhecidas (1).

O nNO medido possui uma forte capacidade de separar indivíduos saudáveis ​​de pacientes com DCP tanto na infância quanto na idade adulta e em várias modalidades diferentes de amostragem de nNO (2) (3-5) e o nNO é amplamente usado como um importante teste de diagnóstico complementar para investigação de DCP em Europa (6) e América do Norte (7). NNO baixo em DCP foi relatado pela primeira vez há 26 anos (8). O NO nasal tem sido associado à defesa do seio paranasal do hospedeiro, pois acredita-se que a produção suficiente de nNO em indivíduos não-PCD desempenhe um papel na manutenção da esterilidade do seio paranasal (9). Além disso, o batimento ciliar parece ser regulado positivamente por uma via dependente de NO no epitélio das vias aéreas bovinas (10), influenciando a depuração mucociliar. No entanto, estudos humanos in vitro de células ciliadas das vias aéreas em cultura de interface ar-líquido (ALI) têm sido ambíguos quanto a se a biossíntese de NO na DCP está prejudicada (11) (12) ou não (13; 14) e a etiologia de nNO baixo em PCD e ligação presumida ao batimento ciliar permanece incerto. Até agora, as tentativas de vincular o fenótipo e o genótipo da DCP indicaram que os pacientes com DCP que abrigam as mutações CCDC39 e CCDC40 podem ter um desenvolvimento pior da função pulmonar (15).

Em casos raros de DCP (<5%) (16), a concentração de nNO está dentro da faixa normal. Mais de 14 genes causadores de PCD diferentes (por exemplo, RSPH1, GAS8, RPGR, CCNO, CCDC103, CFAP221, DNAH9, FOXJ1, GAS2L2, LRRC56, NEK10, SPEF2, STK36, TTC12) foram associados a valores nNO acima do limite acordado para Taxa de produção de nNO de 77 nL/min em alguns pacientes com DCP (16). No entanto, indivíduos com mutações NEK10 ou FOXJ1, por exemplo, exibem um fenótipo respiratório muito grave (17), mas fazer um diagnóstico é desafiador devido aos valores normais de nNO, bem como ao batimento ciliar aparentemente normal.

Como o nNO também tem potencial como parâmetro de resultado em futuros ensaios clínicos de DCP, é necessário um melhor entendimento do nNO na DCP.

A demanda de um grande número de pacientes com DCP é crucial, tendo em mente a raridade de níveis quase normais e normais de nNO na DCP. Motivado pela análise da função pulmonar em uma grande coorte de pacientes com DCP genotipados, este envolvimento multicêntrico em centros internacionais de DCP é uma oportunidade óbvia para obter mais conhecimento com foco no NO nasal.

Os objetivos deste estudo são:

1. Correlação entre os níveis de NO nasal e genótipos distintos de DCP

2. Determinação de outros parâmetros potencialmente associados aos níveis de NO nasal em indivíduos com DCP genotipados

   1. curso das manifestações clínicas (por ex. sofrimento neonatal, infecções, bronquiectasia)
   2. resultados de diagnóstico (HVMA, TEM, IF)
   3. resultado da função pulmonar (CVF, VEF1)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com diagnóstico confirmado geneticamente de DCP (mutações bi-alélicas em um gene, conhecido por causar DCP) com sintomas clínicos típicos de DCP
2. Indivíduos PCD de todas as faixas etárias com pelo menos uma medição de nNO realizada de acordo com as diretrizes de diagnóstico. Medições seriais de nNO devem ser incluídas, se disponíveis (por exemplo, anualmente), pelo menos para lactentes e crianças pequenas