Ossido nitrico nasale attraverso le mutazioni nella discinesia ciliare primaria (nNO_PCD)

La concentrazione nasale di ossido nitrico (nNO) è generalmente bassa o molto bassa nei pazienti con discinesia ciliare primitiva (PCD) per ragioni ancora sconosciute (1).

L'nNO misurato ha una forte capacità di separare i soggetti sani dai pazienti con PCD sia nell'infanzia che nell'età adulta e attraverso diverse modalità di campionamento dell'nNO (2) (3-5) e l'nNO è ampiamente utilizzato come importante test diagnostico supplementare per il lavoro sulla PCD in sia in Europa (6) che in Nord America (7). Un basso nNO nella PCD è stato segnalato per la prima volta 26 anni fa (8). L'NO nasale è stato associato alla difesa del seno paranasale dell'ospite poiché si ritiene che una produzione sufficiente di nNO in soggetti non PCD svolga un ruolo nel mantenimento della sterilità del seno paranasale (9). Inoltre, il battito ciliare sembra essere sovraregolato da una via NO dipendente nell'epitelio delle vie aeree bovine (10), influenzando la clearance mucociliare. Tuttavia, gli studi umani in vitro sulle cellule delle vie aeree ciliate nella coltura dell'interfaccia aria-liquido (ALI) sono stati ambigui sul fatto che la biosintesi di NO nella PCD sia compromessa (11) (12) o meno (13; 14) e l'eziologia di basso nNO in PCD e il presunto collegamento con il battito ciliare rimane poco chiaro. Finora, i tentativi di collegare il fenotipo e il genotipo della PCD hanno indicato che i pazienti con PCD portatori di mutazioni CCDC39 e CCDC40 possono avere uno sviluppo della funzione polmonare più scarso (15).

In rari casi di PCD (<5%) (16) la concentrazione di nNO rientra nell'intervallo normale. Più di 14 diversi geni che causano la PCD (ad es. RSPH1, GAS8, RPGR, CCNO, CCDC103, CFAP221, DNAH9, FOXJ1, GAS2L2, LRRC56, NEK10, SPEF2, STK36, TTC12) sono stati associati a valori di nNO superiori al cut-off concordato per Tasso di produzione di nNO di 77 nL/min in pochi pazienti con PCD (16). Tuttavia, gli individui con mutazioni NEK10 o FOXJ1, ad esempio, mostrano un fenotipo respiratorio molto grave (17), ma fare una diagnosi è difficile a causa dei valori normali di nNO e del battito ciliare apparentemente normale.

Poiché nNO ha anche un potenziale come parametro di esito in futuri studi clinici sulla PCD, è giustificata una migliore comprensione di nNO nella PCD.

La domanda di un gran numero di pazienti con PCD è cruciale, tenendo presente la rarità di livelli quasi normali e normali di nNO nella PCD. Motivato dall'analisi della funzione polmonare in un'ampia coorte di pazienti con PCD genotipizzati, questo coinvolgimento multicentrico tra i centri PCD internazionali è un'ovvia opportunità per acquisire tale ulteriore conoscenza con l'attenzione sull'NO nasale.

Gli obiettivi di questo studio sono:

1. Correlazione tra livelli nasali di NO e distinti genotipi PCD

2. Determinazione di ulteriori parametri potenzialmente associati ai livelli nasali di NO in individui PCD genotipizzati

   1. decorso delle manifestazioni cliniche (es. sofferenza neonatale, infezioni, bronchiectasie)
   2. risultati diagnostici (HVMA, TEM, IF)
   3. risultato della funzione polmonare (FVC, FEV1)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con diagnosi geneticamente confermata di PCD (mutazioni bialleliche in un gene, noto per causare PCD) con sintomi clinici tipici di PCD
2. Individui PCD di tutte le fasce d'età con almeno una misurazione nNO eseguita secondo le linee guida diagnostiche. Le misurazioni seriali di nNO devono essere incluse se disponibili (ad es. annuale), almeno per neonati e bambini piccoli