Eine Open-Label-Studie mit erweitertem Zugang zum Melphalan/Hepatic Delivery System (HDS) bei Patienten mit hepatisch-dominantem Augenmelanom

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt.
2. Die Patienten müssen ≥ 35 kg wiegen (aufgrund möglicher Größenbeschränkungen in Bezug auf die perkutane Katheterisierung der Femoralarterie und -vene mit dem Delcath Hepatic Delivery System).
3. 50 % oder weniger histologisch oder zytologisch nachgewiesene okuläre Melanommetastasen im Leberparenchym.
4. Eine Erkrankung der Leber muss durch Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT) messbar sein.
5. Der Nachweis einer begrenzten extrahepatischen Erkrankung bei präoperativen radiologischen Untersuchungen ist akzeptabel, wenn die lebensbedrohliche Komponente der Erkrankung in der Leber auftritt. Eine begrenzte extrahepatische Erkrankung wird in diesem Protokoll wie folgt definiert: Metastasen in Knochen, subkutanen, Lungen- oder Lymphknoten, die einer Resektion oder Bestrahlung zugänglich sind und einen definierten Behandlungsplan haben. Patienten mit extrahepatischer Tumorlast ohne definierten Behandlungsplan (d. h. überwacht werden oder nicht reseziert oder bestrahlt werden können) dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden.
6. Scans zur Bestimmung der Eignung (CT-Scan von Brust/Bauch/Becken und MRT der Leber) müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Eignung durchgeführt werden. Eine MRT der Leber ist beim Screening erforderlich, um zu validieren, dass das CT das Ausmaß der Erkrankung in der Leber genau widerspiegelt. Bei Patienten mit MRT-Intoleranz soll anstelle des Leber-MRT ein 3-Phasen-Leber-CT durchgeführt werden.
7. Die Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen vor der Behandlung keine Chemotherapie, Strahlentherapie, Chemoembolisation, Radioembolisation oder Immunembolisation wegen ihrer Malignität erhalten haben und müssen sich von allen Nebenwirkungen therapeutischer und diagnostischer Interventionen mit Ausnahme der in Anhang B des Studienprotokolls aufgeführten erholt haben.
8. Patienten, die eine Immuntherapie gegen das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) wie Pembrolizumab oder Nivolumab oder einen gegen das humane zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 blockierenden Antikörper wie Ipilimumab erhalten, müssen die Behandlung 8 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen haben.
9. Die Patienten müssen beim Screening einen ECOG PS von 0-1 haben.
10. Die Patienten müssen eine ausreichende Leberfunktion haben, nachgewiesen durch Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x der oberen Normgrenze (ULN) und einer Prothrombinzeit (PT) innerhalb von 2 Sekunden der oberen Normalgrenze. Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase (AST/ALT) muss ≤ 2,5 x ULN sein.
11. Die Patienten müssen eine Thrombozytenzahl > 100.000/µl, Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl, Leukozytenzahl (WBC) > 2.000/µl, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l und ein Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl haben, es sei denn die gemessene Kreatinin-Clearance beträgt > 40 ml/min/1,73 m2.
12. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Berechtigung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (β-humanes Choriongonadotropin) haben.
13. Unterschriebene Einverständniserklärung vorausgesetzt.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Zirrhose der Child-Pugh-Klasse B oder C oder mit Hinweisen auf portale Hypertension durch Anamnese, Endoskopie oder radiologische Untersuchungen.
2. Personen mit aktiven Herzerkrankungen der New York Heart Association der Funktionsklassifikation II, III oder IV, einschließlich instabiler Koronarsyndrome (instabile oder schwere Angina pectoris, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt), Verschlechterung oder neu auftretender dekompensierter Herzinsuffizienz, signifikanter Arrhythmien und schwerer Herzklappenerkrankung, müssen untersucht werden für Risiken einer Vollnarkose.
3. Vorgeschichte oder Anzeichen einer klinisch signifikanten Lungenerkrankung, die die Verwendung einer Vollnarkose ausschließt.
4. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), d. h. Frauen im gebärfähigen Alter, d. h. Frauen, die nicht dauerhaft sterilisiert sind und in den letzten 12 Monaten eine Monatsblutung hatten), die sich während der Behandlung nicht einer hormonellen Unterdrückung unterziehen können, um die Menstruation zu vermeiden.
5. WOCBP und fruchtbare Männer (nicht dauerhaft steril durch bilaterale Orchiektomie), die ab Zustimmung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments (z. B. kombinierte hormonelle Kontrazeption; nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption; Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System; beidseitiger Eileiterverschluss, vasektomierter Partner oder sexuelle Abstinenz).
6. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
7. Patienten, die immunsuppressive Medikamente einnehmen; jedoch sind orale Kortikosteroide ≤ 10 mg/Tag erlaubt.
8. Patienten, die vorübergehend nicht von einer chronischen Antikoagulationstherapie abgesetzt werden können.
9. Patienten mit aktiven bakteriellen Infektionen mit systemischen Manifestationen (Unwohlsein, Fieber, Leukozytose) sind bis zum Abschluss einer geeigneten Therapie nicht geeignet.
10. Patienten mit schwerer allergischer Reaktion auf Jodkontrast, die nicht durch Prämedikation mit Antihistaminika und Steroiden kontrolliert werden kann.
11. Patienten mit bekannter oder bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Melphalan oder den Komponenten des Melphalan/HDS-Systems.
12. Patienten mit Latexallergie.
13. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie.
14. Patienten mit Blutgerinnungsstörungen in der Anamnese oder Anzeichen von intrakraniellen Anomalien, die ein Risiko für Blutungen mit Antikoagulation darstellen würden (z. B. Schlaganfälle, aktive Metastasen).
15. Patienten mit einem Gastrinom in der Vorgeschichte, HINWEIS: Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Leberoperationen oder größeren Gefäßoperationen ist während des Screenings ein CT-Angiogramm oder MR-Angiogramm erforderlich, um sicherzustellen, dass der Patient keine Lebergefäße hat, die mit der Perfusion oder dem hepatofugalen Fluss im Portal inkompatibel sind Vene oder bekannter ungelöster venöser Shunt.
16. Bekannte Varizen mit Blutungsrisiko, einschließlich mittlerer oder großer Ösophagus- oder Magenvarizen, oder aktives Magengeschwür.
17. Patienten mit vorherigem Whipple-Verfahren.
18. Patienten mit Hirnmetastasen oder anderen intrakraniellen Läsionen, bei denen aufgrund der Anamnese oder der radiologischen Bildgebung zu Studienbeginn ein Blutungsrisiko besteht.
19. Patienten mit einer aktiven Infektion, einschließlich Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit positivem Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc) oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), aber DNA-negativ, sind Ausnahmen.
20. Unkontrollierte endokrine Störungen einschließlich Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Hyperthyreose.
21. Erhalt eines Prüfpräparats für eine beliebige Indikation innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlung.
22. Nicht erholt von Nebenwirkungen einer vorherigen Therapie auf ≤ Grad 1 (gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v. 5.0). Bestimmte Nebenwirkungen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie sich zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Ereignissen entwickeln (z. Alopezie) sind ab Grad 1 erlaubt.
23. Andere Krebsarten als Augenmelanom, für die der Patient derzeit in Behandlung ist oder noch immer als nicht krebsfrei gilt.