Auswirkungen von Triglyceriden auf den Blutfluss im menschlichen Gehirn

Überblick: Eine fettreiche Ernährung (HFF) ist ein Risikofaktor für AD, aber dieser Risikofaktor wird durch den APOE-Genotyp moduliert. Akute Mahlzeitenstudien, einschließlich Lipidtoleranztests, werden zunehmend verwendet, um Mechanismen zu verstehen, durch die die Ernährung Krankheitsprozesse beeinflusst. Forscher haben durchweg gezeigt, dass E4-Träger bei akuten Herausforderungen durch Mahlzeiten unterschiedlich auf HFF reagieren; Diese Studie wird dieses Phänomen bei älteren Erwachsenen weiter untersuchen, indem der zerebrale Blutfluss (CBF) aufgrund seiner engen Kopplung an den Gehirnstoffwechsel bewertet wird. Hier schlagen die Forscher vor, MRT mit arterieller Spinmarkierung (ASL) zu verwenden, da diese nicht-invasive Bildgebungstechnik kleine Veränderungen im globalen und regionalen CBF erkennen kann und akutes ∆CBF als Reaktion auf Nährstoffe beim Menschen nachgewiesen wurde. Mit diesem Projekt werden die Forscher den optimalen Zeitpunkt für den Nachweis von Post-Lipid-∆CBF bestimmen und bestimmen, welche Regionen des Gehirns auf HFF reagieren. Nach unserem Wissen wäre diese Studie die erste, die ∆CBF unter Verwendung von ASL bewertet; diese Pilotdaten werden dann bei zukünftigen Zuschussanträgen in diesem Bereich hilfreich sein.

Konkrete Ziele: 1. Bestimmung, welcher Zeitpunkt (1, 2 oder 3 Stunden) nach der Einnahme eines Lipidgetränks bei 30 älteren Erwachsenen den stärksten ∆CBF produziert. 2. Um zu bestimmen, welche Regionen des Gehirns auf HFF ansprechen.

Methoden: Teilnehmer: Alle Studienverfahren werden dem UW Institutional Review Board zur Genehmigung vorgelegt. Die Ermittler unterhalten eine Datenbank mit etwa 40–50 Teilnehmern der Meal and Memory-Studie, die bereits zugestimmt haben, für zukünftige Studien kontaktiert zu werden; Die Ermittler werden 30 Teilnehmer rekrutieren. Einschlusskriterien sind wie folgt: Alter 55 und älter, in der Lage, Englisch zu lesen und zu verstehen, in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und in der Lage, sich einer MRT zu unterziehen und Milchprodukte zu sich zu nehmen. Alle interessierten Teilnehmer werden telefonisch überprüft, um sicherzustellen, dass sie die Einschlusskriterien erfüllen. Wenn sie die Kriterien erfüllen, erhalten sie ein Erinnerungsschreiben, das sie anweist, am Vorabend zu fasten. Sie erhalten außerdem eine Kopie der Einverständniserklärung zur Einsicht und ein Anamneseformular zum Ausfüllen, einschließlich einer MRT-Sicherheitscheckliste, in der sie nach früheren Operationen gefragt werden und ob sie Metall in ihrem Körper haben.

Studienbesuch: Die Teilnehmer fasten am Vorabend (12 Stunden vor der Besuchszeit); Medikamente und Wasser sind ok. Sie werden zwischen 8 und 10 Uhr in der Anlage in South Lake Union eintreffen. Sie werden in einem ruhigen Raum vom Studienteam (entweder dem PI oder dem Studienkoordinator) einer informierten Einwilligung unterzogen und erhalten reichlich Gelegenheit, Fragen zu stellen. Wenn sie sich entscheiden, sich nicht für die Studie anzumelden, werden sie aus der Einheit entlassen und Parken oder Transport werden erstattet. Als Teil des Zustimmungsverfahrens werden die Prüfärzte die Teilnehmer bitten, auf dem Zustimmungsformular optional ihre schriftliche Erlaubnis zu erteilen, ihren APOE-Genotyp aus der Mahlzeit- und Gedächtnisstudie oder einer anderen Alzheimer-Forschungsstudie, an der sie möglicherweise teilgenommen haben, freizugeben. Die Ermittler werden diesen Genotyp niemandem außerhalb des Studienteams, einschließlich des Teilnehmers, offenlegen.

Wenn sich der Teilnehmer für die Studie anmeldet und eine Einverständniserklärung und ein HIPAA-Forschungsformular unterzeichnet, beginnt das Protokoll. Die Vitalwerte werden vom Studienteam bewertet, einschließlich Blutdruck, Herzfrequenz, Größe/Gewicht und BMI-Berechnung. Der Teilnehmer wird vom Studienteam zum MRT-Gerät begleitet, das auch das Lipidgetränk in einer Kühlbox herunterbringt. Ein MRT-Techniker, der Erfahrung mit Forschungs-MRT-Verfahren hat, wird den MRT-Teil durchführen. Zuerst wird ein 15-minütiges ASL-Protokoll durchgeführt, dann erhält der Teilnehmer die Sahne (100 ml oder knapp eine halbe Tasse, die 370 Kalorien, 40,4 Gramm Gesamtfett, 23,6 Gramm gesättigtes Fett enthält). Die Ermittler ermutigen den Teilnehmer, das Produkt über 5 Minuten zu trinken. Die Teilnehmer werden dann 1, 2 und 3 Stunden nach dem Trinken drei weiteren 15-minütigen Scans unterzogen. Es ist möglich, dass einige der Erfassungszeiten etwas länger als 15 Minuten sein können. Nach der letzten MRT-Aufnahme wird ein Mittagessen angeboten (bis zu 15 USD in einem nahe gelegenen Restaurant), die Teilnehmer erhalten eine Geschenkkarte, und die Kosten für Parken oder Transport werden erstattet und entlassen.

Alternativer Standort: UWMC wird die letzten 2-4 Teilnehmer durchführen, um sicherzustellen, dass die MRT-Protokolle und -Sequenzen ähnlich sind, um sich auf Lipid-MRT 2.0 vorzubereiten. Die Teilnehmer checken im DISC-Labor ein und dort werden die Vitalwerte einschließlich Größe und Gewicht für die BMI-Berechnung durchgeführt.

MRT-Protokoll: Die MRT ist nicht-invasiv und erfordert kein Kontrastmittel. Darüber hinaus führen die Ermittler keine klinische MRT durch und diese Ergebnisse können nicht zur Diagnose einer Gehirnerkrankung verwendet werden. Für das ASL-Protokoll verwenden wir eine pseudokontinuierliche arterielle Spin-Kennzeichnung, um CBF in ml/100 g/min als Perfusionsmarker für eine verbesserte Signalqualität zu messen. Bei diesem Ansatz dient magnetisch markiertes arterielles Blutwasser als körpereigener Kontrast. Die Ermittler verwenden eine Sequenz (5,5 Minuten) mit langer Markierungsdauer = 1,8 s, langer Nachmarkierungsverzögerung = 2 s, mit Markierungsversatz = 25–30 mm, Scheiben = 20, räumlicher Auflösung = 3,5 × 3,5 × 5 mm3, Sichtfeld = 240×240×100 mm3, SENSE-Faktor = 2, TR/TE= 5000/18 ms. Die Ermittler werden duale adiabatische Hintergrundunterdrückungsimpulse anwenden, um die Gewebekontamination der grauen und weißen Substanz bei TI = 2,05 und 3,25 s zu minimieren. Schließlich erhalten die Ermittler einen Gleichgewichtsmagnetisierungsscan (M0, 1 Minute), der mit dem obigen Scan identisch ist, jedoch mit TR = 10.000 ms und ohne Markierung oder Hintergrundunterdrückung. Bei den letzten 8 Probanden fügen die Ermittler eine T2-Multi-Echo-Sequenz (ca. 10 Minuten) hinzu, um Veränderungen im Erscheinungsbild des Hypothalamus von vor bis nach der Lipidaufnahme zu erkennen.

Analyse: Die Analyse wird unter der Aufsicht von Dr. Rane und dem UW Diagnostic Imaging Sciences Center (DISC) durchgeführt. Die Ermittler wenden zunächst mithilfe von FSL-MCFLIRT eine Bewegungskorrektur auf die arteriellen Spin-Labeling-Bilder an und registrieren sie mit dem M0-Bild. Dann führen die Ermittler eine paarweise Subtraktion zwischen den Kontroll- und Nullbildern durch und wenden ein Zwei-Kompartiment-Modell an, um CBF zu quantifizieren. Die Ermittler werden die resultierende CBF-Karte für den T1-Scan koregistrieren, gefolgt von einer Transformation in den MNI-Raum. Die temporalen Regionen wie der entorhinale Cortex, der Temporallappen, der Hippocampus sowie die hinteren cingulären und lateralen Parietalläppchen werden unter Verwendung des standardmäßigen kortikalen und subkortikalen Harvard-Oxford-Atlas identifiziert. Die CBF-Werte werden in diesen Regionen zwischen den 3 Gruppen verglichen. Der Region-of-Interest-Ansatz kann Effekte verwässern, die kleiner als die Größe der Region of Interest sind. Daher werden wir auch Permutationstests in FSL durchführen, um voxelweise CBF-Unterschiede zwischen den Gruppen zu bewerten. Um sicherzustellen, dass die Voxel-bezogenen Ergebnisse kein reiner Zufall sind, werden die Ermittler eine strenge familienbezogene Fehlerkorrektur für Mehrfachvergleiche auferlegen.

Statistik: Aus diesen Bildern erhalten die Ermittler Messungen zum globalen Blutfluss sowie zum regionalen Blutfluss in vordefinierten Regionen. Die Ermittler verwenden standardmäßige statistische Modelle, um die 1-, 2- und 3-Stunden-ASL mit der Basislinien-ASL zu vergleichen, um festzustellen, welcher Zeitpunkt das robusteste Änderungsergebnis liefert. Wenn es die Analyse der ersten Probanden erfordert, können sich die Zeitpunkte früher oder später verschieben, je nachdem, welcher Zeitpunkt die maximale Veränderung des CBF – des primären Ergebnisses – zeigt.