Strahlentherapie in Kombination mit Chemo- und Immuntherapie bei Patienten mit PD-L1-positivem metastasiertem TNBC

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung zur Unterzeichnung und Datierung der Einverständniserklärung, einschließlich nicht englischsprachiger und nicht lesender Teilnehmer.
2. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Dauer des Studiums verfügbar zu sein.
3. Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren.

4. Metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares, histologisch dokumentiertes TNBC, definiert durch das Fehlen einer Östrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-Expression und keine HER2-Amplifikation oder -Überexpression gemäß lokalem Pathologiebericht.

   1. HER2-Negativität ist definiert als: In-situ-Hybridisierung, nicht amplifiziert (Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2 oder durchschnittliche HER2-Genkopienzahl einer einzelnen Sonde < 4 Signale/Zelle ODER IHC 0 oder 1+).
   2. ER- und PR-Negativität wird von IHC als < 1 % positiv definiert.
5. Behandlung mit < 1 vorheriger systemischer Therapie im metastasierten Setting oder im adjuvanten/neoadjuvanten Setting, wenn innerhalb von 12 Monaten nach der Behandlung ein Rezidiv der Metastasen auftritt.
6. Bestätigtes PD-L1-Positiv gemäß Definition durch Combined Positive Score (CPS) > 10 % durch ein CLIA-zertifiziertes Labor
7. Mindestens eine Krankheitsstelle, die einer Strahlentherapie zugänglich ist.
8. Klinisch geeignet für die Behandlung mit nab-Paclitaxel/Paclitaxel plus Pembrolizumab nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
9. Wenn die maximale Anzahl von Probanden ohne Biopsie für die Studie erreicht wurde, Bereitschaft, sich 2 Tumorbiopsien zu unterziehen, und Krankheit, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes einer sicheren Biopsie zugänglich ist. HINWEIS: Abhängig von der Anzahl der Probanden, die sich bereit erklärt haben, sich korrelativen Studien zu unterziehen, können Tumorbiopsien erforderlich sein.
10. Lebenserwartung von > 3 Monaten pro behandelndem Prüfarzt.
11. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.

12. Baseline-Labore müssen die folgenden Kriterien innerhalb von 21 Tagen nach Bestrahlungsbeginn erfüllen:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    2. Blutplättchen ≥ 100.000/μl.
    3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
    4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Krankheit.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x institutioneller ULN oder ≤ 5 x institutioneller ULN bei Lebermetastasen vorhanden sind.
    6. Serumkreatinin < 1,5 x institutioneller ULN.
    7. INR und PTT < 1,5 x institutionelle ULN. Dies gilt nur für Patienten, die sich seriellen Tumorbiopsien unterziehen.
13. Alle vorherigen reversiblen behandlungsbedingten Toxizitäten müssen sich auf die CTCAE v5.0-Kriterien von Grad 1 oder weniger aufgelöst haben (außer Alopezie).
14. Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, definiert als postmenopausal (amenorrhoisch für > 12 Monate) oder sich einer früheren Hysterektomie oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie unterzogen haben, benötigen keinen Schwangerschaftstest.
16. Bereitschaft von Männern und Frauen im gebärfähigen Alter, für die Dauer der Studie, einschließlich 30 Tage nach der letzten Dosis von nab-Paclitaxel/Paclitaxel und 6 Monate nach der letzten Pembrolizumab-Dosis, medizinisch akzeptable Verhütungsmittel anzuwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Männliche Patienten müssen in diesen Zeiträumen auf eine Samenspende verzichten.
17. Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe (Stanzbiopsie oder chirurgische Tumorblöcke) zur Analyse. Die Zentren werden gebeten, Archivgewebe einzureichen (die Probanden können mit der Studie beginnen, wenn Gewebe in einem externen Krankenhaus verfügbar ist, aber noch nicht angefordert oder erhalten wurde).

Ausschlusskriterien:

1. Jeder der folgenden Eingriffe innerhalb des angegebenen Zeitrahmens vor der Bestrahlung:

   1. Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen.
   2. Zytotoxische Chemotherapie innerhalb von 21 Tagen (Capecitabin innerhalb von 14 Tagen).
   3. Monoklonale Antikörper innerhalb von 21 Tagen.
   4. Verabreichung eines Prüfpräparats, von dem nicht erwartet wird, dass es vor Beginn der Bestrahlung freigegeben wird.
2. Mehr als eine vorangegangene Chemotherapie im lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Setting.
3. Vorbehandlung mit einem Taxan im metastasierten Setting. Eine vorherige Behandlung mit Taxan im kurativen Setting ist zulässig, wenn die Behandlung ≥ 6 Monate vor dem erneuten Auftreten von Metastasen abgeschlossen wurde.
4. Vorheriger Erhalt von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (PD-L1-, PD-1- oder CTLA-4-Inhibitoren) weniger als 12 Monate vor dem erneuten Auftreten von Metastasen.
5. Patienten mit aktiver Kollagenose (CVD), insbesondere systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie. Patienten mit CVD in der Anamnese ohne Nachweis einer aktiven Erkrankung können nach Ermessen des PI der Studie aufgenommen werden.
6. Vorgeschichte von Immunschwäche, Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder andere medizinische Kontraindikation für den Erhalt einer Immuntherapie.
7. Hat eine aktive oder Vorgeschichte einer Pneumonitis, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden erfordert.
8. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose.
9. Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder des erworbenen Immunschwächesyndroms - verwandte Krankheit (Tests nicht erforderlich beim Screening).
10. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (Hepatitis B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (qualitative HCV-RNA wird nachgewiesen) (Test beim Screening nicht erforderlich).
11. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung einen Lebendimpfstoff erhalten.
12. Hat eine aktive Infektion, die eine Behandlung mit oralen oder intravenösen Medikamenten erfordert. Patienten unter antimikrobieller, antimykotischer oder antiviraler Prophylaxe sind nicht ausdrücklich ausgeschlossen, wenn alle anderen Kriterien erfüllt sind.
13. Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. bei der Anwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, systemischen Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (zB. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
14. Symptomatische oder unkontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Patienten mit behandelten Hirnmetastasen mit stabiler ZNS-Bildgebung > 28 Tage nach der Bestrahlung und ohne Bedarf an Kortikosteroiden sind geeignet.
15. Erhalt einer Kortikosteroidtherapie mit einer höheren als der physiologischen Dosierung nach Meinung des Prüfarztes innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Strahlentherapie.
16. Für Patienten, die sich seriellen Tumorbiopsien unterziehen, bekannter blutender Diathese oder abnormalen Blutungen in der Vorgeschichte oder eine Antikoagulationstherapie benötigen, die für die Biopsie nicht unterbrochen werden kann.
17. Patienten mit einer separaten aktiven Krebsdiagnose, für die der Patient nicht seit mindestens 2 Jahren ohne Anzeichen einer Krankheit war.
18. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
19. Alle gleichzeitig auftretenden schweren Erkrankungen oder Zustände (einschließlich unkontrollierter Diabetes mellitus, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, unkontrollierter Hypertonie, instabiler Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen), die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würden.