Лучевая терапия в сочетании с химиотерапией и иммунотерапией у пациентов с положительным метастатическим PD-L1 TNBC

Критерии включения:

1. Положение о подписании и датировании формы согласия, включая участников, не говорящих по-английски и не умеющих читать.
2. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и быть доступным в течение всего периода исследования.
3. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет.

4. Метастатический или местно-распространенный нерезектабельный гистологически подтвержденный ТНРМЖ, определяемый отсутствием экспрессии рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR), а также отсутствием амплификации или сверхэкспрессии HER2 в отчете о местной патологии.

   1. Негативность по HER2 определяется как: гибридизация in situ без амплификации (отношение HER2 к CEP17 <2 или среднее число копий гена HER2 для одного зонда <4 сигналов/клетку ИЛИ IHC 0 или 1+).
   2. Отрицательность ER и PR определяется как < 1% положительных результатов по IHC.
5. Лечение с < 1 ​​предшествующей линией системной терапии при наличии метастазов или адъювантной/неоадъювантной терапии при рецидиве метастазирования в течение 12 месяцев после лечения.
6. Подтвержденный положительный результат на PD-L1, определяемый комбинированным положительным баллом (CPS)> 10% лабораторией, сертифицированной CLIA.
7. По крайней мере один очаг заболевания поддается лучевой терапии.
8. Клинически подходит для лечения наб-паклитаксел/паклитаксел плюс пембролизумаб по мнению лечащего исследователя.
9. Если к исследованию было привлечено максимальное количество субъектов без биопсии, готовность пройти 2 биопсии опухоли и заболевание, поддающееся безопасной биопсии, по мнению лечащего исследователя. ПРИМЕЧАНИЕ. Может потребоваться биопсия опухоли, в зависимости от количества субъектов, которые согласились пройти корреляционные исследования.
10. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев на лечащего исследователя.
11. Статус производительности ECOG ≤ 1.

12. Базовые лаборатории должны соответствовать следующим критериям в течение 21 дня после начала облучения:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л.
    2. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл.
    3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
    4. Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤3 x ULN для пациентов с болезнью Жильбера.
    5. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 3 X ВГН учреждения или ≤ 5 X ВГН учреждения при наличии метастазов в печени.
    6. Креатинин сыворотки <1,5 X установленной ВГН.
    7. МНО и АЧТВ <1,5 X ВГН учреждения. Это относится только к пациентам, подвергающимся серийной биопсии опухоли.
13. Все предшествующие обратимые проявления токсичности, связанные с лечением, должны разрешаться по критериям CTCAE v5.0 степени 1 или ниже (за исключением алопеции).
14. Женщины не должны быть беременными или кормящими грудью.
15. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность перед зачислением. Женщинам, не имеющим детородного потенциала в постменопаузе (аменорея в течение > 12 месяцев) или перенесшим ранее гистерэктомию или двустороннюю сальпингоофорэктомию, тестирование на беременность не требуется.
16. Готовность мужчин и женщин детородного возраста использовать приемлемую с медицинской точки зрения контрацепцию на протяжении всего исследования, включая 30 дней после последней дозы наб-паклитаксела/паклитаксела и 6 месяцев после последней дозы пембролизумаба, в зависимости от того, что дольше. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в эти периоды.
17. Наличие архивной опухолевой ткани (пункционная биопсия или хирургические опухолевые блоки) для анализа. Центрам будет предложено предоставить архивные ткани (субъекты могут начать исследование, если ткань доступна в сторонней больнице, но еще не запрошена или не получена).

Критерий исключения:

1. Любое из следующих вмешательств в указанные сроки до облучения:

   1. Лучевая терапия в течение 21 дня.
   2. Цитотоксическая химиотерапия в течение 21 дня (капецитабин в течение 14 дней).
   3. Моноклональные антитела в течение 21 дня.
   4. Введение исследуемого агента, который, как ожидается, не будет очищен до начала облучения.
2. Более одной предшествующей линии химиотерапии при местно-распространенной нерезектабельной или метастатической опухоли.
3. Предшествующее лечение таксаном в условиях метастазирования. Предварительное введение таксана в лечебных целях допускается, если лечение было завершено за ≥ 6 месяцев до рецидива метастазирования.
4. Предшествующий прием ингибиторов иммунных контрольных точек (ингибиторы PD-L1, PD-1 или CTLA-4) менее чем за 12 мес до метастатического рецидива.
5. Пациенты с активным коллагеновым сосудистым заболеванием (ССЗ), особенно с системной красной волчанкой или склеродермией. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе без признаков активного заболевания имеют право на включение в исследование по усмотрению PI исследования.
6. Наличие в анамнезе иммунодефицита, повышенной чувствительности к пембролизумабу или других медицинских противопоказаний к проведению иммунотерапии.
7. Имеет активный или в анамнезе пневмонит, требующий лечения кортикостероидами.
8. В анамнезе активный туберкулез.
9. Имеет известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (тестирование при скрининге не требуется).
10. Имеет известный активный гепатит В (реактивный поверхностный антиген гепатита В) или гепатит С (обнаружена качественная РНК ВГС) (тестирование при скрининге не требуется).
11. Получил живую вакцину в течение 30 дней до регистрации.
12. Имеет активную инфекцию, требующую лечения пероральными или внутривенными препаратами. Пациенты, получающие противомикробную, противогрибковую или противовирусную профилактику, специально не исключаются, если соблюдены все другие критерии.
13. Аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. с использованием средств, модифицирующих заболевание, системных кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (т. тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
14. Симптоматические или неконтролируемые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг со стабильной визуализацией ЦНС > 28 дней после облучения и отсутствием потребности в кортикостероидах подходят.
15. Получение кортикостероидной терапии в дозах, превышающих физиологические, по мнению исследователя, в течение 14 дней от начала лучевой терапии.
16. Для пациентов, подвергающихся серийной биопсии опухоли, известному геморрагическому диатезу или аномальному кровотечению в анамнезе или нуждающимся в антикоагулянтной терапии, которую нельзя прерывать для биопсии.
17. Пациенты с отдельным активным диагнозом рака, у которых не было признаков заболевания в течение как минимум 2 лет.
18. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые ставят под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
19. Любое тяжелое сопутствующее заболевание или состояние (включая неконтролируемый сахарный диабет, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию или сердечную аритмию), которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.