Radioterapia em combinação com quimioterapia e imunoterapia em pacientes com TNBC metastático positivo para PD-L1

Critério de inclusão:

1. Provisão para assinar e datar o formulário de consentimento, incluindo participantes que não falam inglês e não leem.
2. Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante o estudo.
3. Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos.

4. TNBC metastático ou localmente avançado irressecável documentado histologicamente, conforme definido pela ausência de expressão de receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) e nenhuma amplificação ou superexpressão de HER2 por relatório de patologia local.

   1. A negatividade de HER2 é definida como: hibridização in situ não amplificada (razão de HER2 para CEP17 < 2 ou número médio de cópias do gene HER2 de sonda única < 4 sinais/célula OU IHC 0 ou 1+).
   2. A negatividade de ER e PR é definida como < 1% positiva por IHC.
5. Tratamento com < 1 linha anterior de terapia sistêmica no cenário metastático ou cenário adjuvante/neoadjuvante se recorrência metastática dentro de 12 meses de tratamento.
6. PD-L1 positivo confirmado conforme definido pela pontuação positiva combinada (CPS) > 10% por um laboratório certificado pela CLIA
7. Pelo menos um local da doença passível de radioterapia.
8. Clinicamente apropriado para tratamento com nab-paclitaxel/paclitaxel mais pembrolizumabe na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
9. Se o número máximo de sujeitos sem biópsia tiver sido adicionado ao estudo, disposição para se submeter a 2 biópsias de tumor e doença passível de biópsia segura na opinião do investigador responsável. NOTA: Biópsias de tumor podem ser necessárias, dependendo do número de indivíduos que concordaram em se submeter a estudos correlativos.
10. Expectativa de vida > 3 meses por investigador responsável pelo tratamento.
11. Status de desempenho ECOG ≤ 1.

12. Os laboratórios de linha de base devem atender aos seguintes critérios dentro de 21 dias após o início da radiação:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Plaquetas ≥ 100.000/mcL.
    3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
    4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior normal institucional (LSN) ou ≤ 3 x LSN para indivíduos com doença de Gilbert.
    5. Estão presentes AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 X LSN institucional ou ≤ 5 X LSN institucional em metástases hepáticas.
    6. Creatinina sérica < 1,5 X LSN institucional.
    7. INR e PTT < 1,5 X LSN institucional. Isso se aplica apenas a pacientes submetidos a biópsias seriadas de tumores.
13. Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento reversível devem ter resolvido os critérios CTCAE v5.0 de grau 1 ou inferior (exceto alopecia).
14. As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando.
15. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da inscrição. Mulheres sem potencial para engravidar definidas como pós-menopáusicas (amenorreicas por > 12 meses) ou submetidas a histerectomia prévia ou salpingo-ooforectomia bilateral não precisam de teste de gravidez.
16. Vontade de homens e mulheres com potencial para engravidar de usar métodos contraceptivos medicamente aceitáveis ​​durante o estudo, incluindo 30 dias após a última dose de nab-paclitaxel/paclitaxel e 6 meses após o último pembrolizumabe, o que for mais longo. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante esses períodos.
17. Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo (biópsia ou blocos tumorais cirúrgicos) para análise. Os locais serão solicitados a enviar tecido de arquivo (os participantes podem iniciar o estudo se o tecido estiver disponível em um hospital externo, mas ainda não solicitado ou recebido).

Critério de exclusão:

1. Qualquer uma das seguintes intervenções dentro do período de tempo especificado antes da radiação:

   1. Radioterapia em 21 dias.
   2. Quimioterapia citotóxica em 21 dias (capecitabina em 14 dias).
   3. Anticorpos monoclonais em 21 dias.
   4. Administração de um agente experimental que não se espera que seja eliminado antes do início da radiação.
2. Mais de uma linha anterior de quimioterapia no cenário irressecável ou metastático localmente avançado.
3. Tratamento prévio com um taxano no cenário metastático. O taxano anterior no cenário curativo é permitido se o tratamento foi concluído ≥ 6 meses antes da recorrência metastática.
4. Recebimento prévio de inibidor de checkpoint imunológico (inibidores de PD-L1, PD-1 ou CTLA-4) a menos de 12 meses da recorrência metastática.
5. Pacientes com doença vascular do colágeno (DCV) ativa, especificamente lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia. Pacientes com histórico de DCV sem evidência de doença ativa são elegíveis para inscrição a critério do PI do estudo.
6. Histórico de imunodeficiência, hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou outra contraindicação médica ao recebimento de imunoterapia.
7. Tem pneumonia ativa ou história de pneumonite que requer tratamento com corticosteroides.
8. Tem uma história conhecida de tuberculose ativa.
9. Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (teste não exigido na triagem).
10. Tem hepatite B ativa conhecida (antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C (RNA do VHC qualitativo é detectado) (testes não necessários na triagem).
11. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da inscrição.
12. Tem uma infecção ativa que requer tratamento com medicação oral ou IV. Pacientes em profilaxia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral não são especificamente excluídos se todos os outros critérios forem atendidos.
13. Doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides sistêmicos ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
14. Metástases sintomáticas ou descontroladas do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástase cerebral tratada com imagem do SNC estável > 28 dias após a radiação e sem necessidade de corticosteroides são elegíveis.
15. Recebimento de terapia com corticosteroides em dosagem maior que a fisiológica, na opinião do investigador, dentro de 14 dias após o início da radioterapia.
16. Para pacientes submetidos a biópsias seriadas de tumores, diátese hemorrágica conhecida ou histórico de sangramento anormal ou que requerem terapia anticoagulante que não pode ser interrompida para biópsia.
17. Pacientes com um diagnóstico separado de câncer ativo para o qual o paciente não ficou sem evidência de doença por pelo menos 2 anos.
18. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que comprometam a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, de dar consentimento informado, de cumprir o protocolo do estudo ou de concluir o estudo.
19. Qualquer doença ou condição concomitante grave (incluindo diabetes mellitus não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável ou arritmia cardíaca) que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para a participação no estudo.