Radioterapia in combinazione con chemio e immunoterapia in pazienti con TNBC metastatico positivo per PD-L1

Criterio di inclusione:

1. Possibilità di firmare e datare il modulo di consenso inclusi i partecipanti che non parlano inglese e non leggono.
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e ad essere disponibile per la durata dello studio.
3. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni.

4. TNBC metastatico o localmente avanzato non resecabile documentato istologicamente come definito dall'assenza di espressione del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) e nessuna amplificazione o sovraespressione di HER2 dal rapporto di patologia locale.

   1. La negatività HER2 è definita come: ibridazione in situ non amplificata (rapporto tra HER2 e CEP17 < 2 o numero medio di copie del gene HER2 a sonda singola < 4 segnali/cellula O IHC 0 o 1+).
   2. La negatività di ER e PR è definita come < 1% positiva da IHC.
5. Trattamento con <1 precedente linea di terapia sistemica nel setting metastatico o nel setting adiuvante/neoadiuvante in caso di recidiva metastatica entro 12 mesi dal trattamento.
6. Confermato PD-L1 positivo come definito da Combined Positive Score (CPS) > 10% da un laboratorio certificato CLIA
7. Almeno un sito di malattia suscettibile di radioterapia.
8. Clinicamente appropriato per il trattamento con nab-paclitaxel/paclitaxel più pembrolizumab secondo il parere dello sperimentatore curante.
9. Se nello studio è stato raggiunto il numero massimo di soggetti non sottoposti a biopsia, disponibilità a sottoporsi a 2 biopsie tumorali e malattia suscettibile di biopsia sicura secondo l'opinione dello sperimentatore curante. NOTA: Potrebbero essere necessarie biopsie tumorali, a seconda del numero di soggetti che hanno accettato di sottoporsi a studi correlati.
10. Aspettativa di vita > 3 mesi per ricercatore curante.
11. Performance status ECOG ≤ 1.

12. I laboratori di riferimento devono soddisfare i seguenti criteri entro 21 giorni dall'inizio della radiazione:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Piastrine ≥ 100.000/mcL.
    3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
    4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale della norma (ULN) o ≤ 3 x ULN per i soggetti con malattia di Gilbert.
    5. Sono presenti AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN istituzionale o ≤ 5 X ULN istituzionale nelle metastasi epatiche.
    6. Creatinina sierica < 1,5 X ULN istituzionale.
    7. INR e PTT < 1,5 X ULN istituzionale. Questo vale solo per i pazienti sottoposti a biopsie tumorali seriali.
13. Tutte le precedenti tossicità reversibili correlate al trattamento devono essersi risolte secondo i criteri CTCAE v5.0 di grado 1 o inferiore (tranne l'alopecia).
14. Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento.
15. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'arruolamento. Le donne non potenzialmente fertili definite come post-menopausa (amenorreiche da > 12 mesi) o sottoposte a precedente isterectomia o salpingooforectomia bilaterale non necessitano di test di gravidanza.
16. Disponibilità di uomini e donne in età fertile a utilizzare contraccettivi accettabili dal punto di vista medico per la durata dello studio, inclusi 30 giorni dopo l'ultima dose di nab-paclitaxel/paclitaxel e 6 mesi dopo l'ultimo pembrolizumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo. I pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante questi periodi.
17. Disponibilità di tessuto tumorale d'archivio (biopsia del nucleo o blocchi tumorali chirurgici) per l'analisi. Ai siti verrà chiesto di inviare tessuto d'archivio (i soggetti possono iniziare lo studio se il tessuto è disponibile presso un ospedale esterno, ma non ancora richiesto o ricevuto).

Criteri di esclusione:

1. Uno qualsiasi dei seguenti interventi entro il periodo di tempo specificato prima della radiazione:

   1. Radioterapia entro 21 giorni.
   2. Chemioterapia citotossica entro 21 giorni (capecitabina entro 14 giorni).
   3. Anticorpi monoclonali entro 21 giorni.
   4. Somministrazione di un agente sperimentale che non dovrebbe essere eliminato prima dell'inizio della radiazione.
2. Più di una precedente linea di chemioterapia nel setting non resecabile o metastatico localmente avanzato.
3. Precedente trattamento con un taxano nel contesto metastatico. Il taxano precedente nel contesto curativo è consentito se il trattamento è stato completato ≥ 6 mesi prima della recidiva metastatica.
4. Ricezione precedente di inibitori del checkpoint immunitario (inibitori PD-L1, PD-1 o CTLA-4) a meno di 12 mesi dalla recidiva metastatica.
5. Pazienti con malattia vascolare del collagene attiva (CVD), in particolare lupus eritematoso sistemico o sclerodermia. I pazienti con una storia di CVD senza evidenza di malattia attiva sono eleggibili per l'arruolamento a discrezione del PI dello studio.
6. Storia di immunodeficienza, ipersensibilità al pembrolizumab o altra controindicazione medica alla ricezione dell'immunoterapia.
7. Ha una polmonite attiva o una storia di polmonite che richiede un trattamento con corticosteroidi.
8. Ha una storia nota di tubercolosi attiva.
9. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (test non richiesto allo screening).
10. Ha conosciuto l'epatite B attiva (antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o l'epatite C (viene rilevato l'RNA qualitativo dell'HCV) (test non richiesto allo screening).
11. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
12. Ha un'infezione attiva che richiede un trattamento con farmaci per via orale o IV. I pazienti in profilassi antimicrobica, antimicotica o antivirale non sono specificatamente esclusi se tutti gli altri criteri sono soddisfatti.
13. Malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (es. con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
14. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o incontrollate. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali trattate con imaging stabile del sistema nervoso centrale > 28 giorni dopo la radiazione e senza necessità di corticosteroidi.
15. Ricezione di terapia con corticosteroidi a un dosaggio superiore a quello fisiologico secondo l'opinione dello sperimentatore entro 14 giorni dall'inizio della radioterapia.
16. Per i pazienti sottoposti a biopsie tumorali seriali, diatesi emorragica nota o anamnesi di sanguinamento anomalo o che richiedono una terapia anticoagulante che non può essere interrotta per la biopsia.
17. Pazienti con una diagnosi di cancro attiva separata per i quali il paziente non è stato senza evidenza di malattia per almeno 2 anni.
18. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che compromettono la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, di fornire il consenso informato, di rispettare il protocollo dello studio o di completare lo studio.
19. Qualsiasi grave malattia o condizione concomitante (incluso diabete mellito non controllato, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca) che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per la partecipazione allo studio.