Radioterapia en combinación con quimioterapia e inmunoterapia en pacientes con TNBC metastásico positivo para PD-L1

Criterios de inclusión:

1. Disposición para firmar y fechar el formulario de consentimiento, incluidos los participantes que no hablan inglés y que no leen.
2. Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y estar disponible durante la duración del estudio.
3. Hombre o mujer de ≥ 18 años.

4. TNBC metastásico o localmente avanzado no resecable documentado histológicamente según lo definido por la ausencia de expresión del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) y sin amplificación o sobreexpresión de HER2 según el informe patológico local.

   1. La negatividad de HER2 se define como: hibridación in situ no amplificada (proporción de HER2 a CEP17 < 2 o número promedio de copias del gen HER2 de sonda única < 4 señales/célula O IHC 0 o 1+).
   2. La negatividad de ER y PR se define como < 1% positivo por IHC.
5. Tratamiento con < 1 línea previa de terapia sistémica en el entorno metastásico o adyuvante/neoadyuvante si hay recurrencia metastásica dentro de los 12 meses de tratamiento.
6. PD-L1 positivo confirmado según lo definido por Combined Positive Score (CPS) > 10 % por un laboratorio certificado por CLIA
7. Al menos un sitio de la enfermedad susceptible de radioterapia.
8. Clínicamente apropiado para el tratamiento con nab-paclitaxel/paclitaxel más pembrolizumab según la opinión del investigador tratante.
9. Si se ha acumulado el número máximo de sujetos sin biopsia para el estudio, la voluntad de someterse a 2 biopsias tumorales y la enfermedad susceptible de biopsia segura según la opinión del investigador tratante. NOTA: Es posible que se requieran biopsias de tumores, según el número de sujetos que hayan aceptado someterse a estudios correlativos.
10. Esperanza de vida > 3 meses por investigador tratante.
11. Estado funcional ECOG ≤ 1.

12. Los laboratorios de referencia deben cumplir con los siguientes criterios dentro de los 21 días posteriores al inicio de la radiación:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Plaquetas ≥ 100.000/mcL.
    3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
    4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior institucional de la normalidad (ULN) o ≤ 3 x ULN para sujetos con enfermedad de Gilbert.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN institucional o ≤ 5 X ULN institucional en metástasis hepáticas están presentes.
    6. Creatinina sérica < 1,5 X LSN institucional.
    7. INR y PTT < 1,5 X ULN institucional. Esto se aplica solo a los pacientes que se someten a biopsias de tumores en serie.
13. Todas las toxicidades anteriores relacionadas con el tratamiento reversible deben haberse resuelto según los criterios CTCAE v5.0 de grado 1 o menos (excepto la alopecia).
14. Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando.
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción. Las mujeres que no están en edad fértil definidas como posmenopáusicas (amenorreicas durante > 12 meses) o que se han sometido a una histerectomía o salpingooforectomía bilateral previa no necesitan pruebas de embarazo.
16. Voluntad de hombres y mujeres en edad fértil de usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante la duración del estudio, incluidos 30 días después de la última dosis de nab-paclitaxel/paclitaxel y 6 meses después de la última dosis de pembrolizumab, lo que sea más largo. Los pacientes varones deben abstenerse de donar semen durante estos períodos.
17. Disponibilidad de tejido tumoral de archivo (biopsia central o bloques tumorales quirúrgicos) para análisis. Se les pedirá a los sitios que envíen tejido de archivo (los sujetos pueden comenzar el estudio si el tejido está disponible en un hospital externo, pero aún no se ha solicitado o recibido).

Criterio de exclusión:

1. Cualquiera de las siguientes intervenciones dentro del marco de tiempo especificado antes de la radiación:

   1. Radioterapia dentro de los 21 días.
   2. Quimioterapia citotóxica dentro de los 21 días (capecitabina dentro de los 14 días).
   3. Anticuerpos monoclonales en 21 días.
   4. Administración de un agente en investigación que no se espera que se elimine antes del inicio de la radiación.
2. Más de una línea previa de quimioterapia en el entorno no resecable o metastásico localmente avanzado.
3. Tratamiento previo con un taxano en el contexto metastásico. Se permite taxano previo en el entorno curativo si el tratamiento se completó ≥ 6 meses antes de la recurrencia metastásica.
4. Recepción previa de un inhibidor del punto de control inmunitario (inhibidores de PD-L1, PD-1 o CTLA-4) menos de 12 meses después de la recurrencia metastásica.
5. Pacientes con enfermedad vascular del colágeno (ECV) activa, específicamente lupus eritematoso sistémico o esclerodermia. Los pacientes con antecedentes de ECV sin evidencia de enfermedad activa son elegibles para la inscripción a discreción del IP del estudio.
6. Antecedentes de inmunodeficiencia, hipersensibilidad a pembrolizumab u otra contraindicación médica para recibir inmunoterapia.
7. Tiene neumonitis activa o antecedentes de neumonitis que requiere tratamiento con corticosteroides.
8. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
9. Tiene antecedentes conocidos de enfermedad relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (no se requieren pruebas en la selección).
10. Tiene hepatitis B activa conocida (reacción al antígeno de superficie de la hepatitis B) o hepatitis C (se detecta ARN del VHC cualitativo) (no se requieren pruebas en la selección).
11. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
12. Tiene una infección activa que requiere tratamiento con medicamentos orales o intravenosos. Los pacientes que reciben profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral no están específicamente excluidos si se cumplen todos los demás criterios.
13. Enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir. con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
14. Metástasis sintomáticas o no controladas del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas con imágenes estables del SNC > 28 días después de la radiación y sin necesidad de corticosteroides son elegibles.
15. Recibir terapia con corticosteroides a una dosis superior a la fisiológica según la opinión del investigador dentro de los 14 días posteriores al inicio de la radioterapia.
16. Para pacientes sometidos a biopsias de tumores en serie, diátesis hemorrágica conocida o antecedentes de sangrado anormal o que requieren terapia anticoagulante que no se puede interrumpir para la biopsia.
17. Pacientes con un diagnóstico de cáncer activo separado para el cual el paciente no ha estado sin evidencia de enfermedad durante al menos 2 años.
18. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que comprometan la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
19. Cualquier enfermedad o afección concurrente grave (incluida la diabetes mellitus no controlada, la insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, la hipertensión no controlada, la angina de pecho inestable o la arritmia cardíaca) que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio.