Radiotherapie in combinatie met chemo en immunotherapie bij patiënten met PD-L1-positieve gemetastaseerde TNBC

Inclusiecriteria:

1. Voorziening om het toestemmingsformulier te ondertekenen en te dateren, inclusief niet-Engels sprekende en niet-lezende deelnemers.
2. Verklaarde bereidheid om alle onderzoeksprocedures na te leven en beschikbaar te zijn voor de duur van het onderzoek.
3. Man of vrouw ≥ 18 jaar.

4. Gemetastaseerde of lokaal gevorderde inoperabele histologisch gedocumenteerde TNBC zoals gedefinieerd door afwezigheid van oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) expressie en geen HER2-amplificatie of overexpressie door lokaal pathologierapport.

   1. HER2-negativiteit wordt gedefinieerd als ofwel: in situ hybridisatie niet-geamplificeerd (verhouding van HER2 tot CEP17 < 2 of gemiddeld aantal HER2-genkopieën van een enkele sonde < 4 signalen/cel OF IHC 0 of 1+).
   2. ER- en PR-negativiteit wordt door IHC gedefinieerd als <1% positief.
5. Behandeling met < 1 eerdere lijn van systemische therapie in de gemetastaseerde setting of adjuvante/neoadjuvante setting als gemetastaseerd recidief binnen 12 maanden na behandeling.
6. Bevestigd PD-L1 positief zoals gedefinieerd door Combined Positive Score (CPS)> 10% door een CLIA-gecertificeerd laboratorium
7. Ten minste één ziekteplaats die vatbaar is voor bestralingstherapie.
8. Klinisch geschikt voor behandeling met nab-paclitaxel/paclitaxel plus pembrolizumab naar mening van de behandelend onderzoeker.
9. Als het maximale aantal proefpersonen zonder biopsie is toegekomen aan het onderzoek, de bereidheid om 2 tumorbiopten te ondergaan en de ziekte vatbaar is voor een veilige biopsie naar de mening van de behandelend onderzoeker. OPMERKING: Tumorbiopten kunnen nodig zijn, afhankelijk van het aantal proefpersonen dat ermee heeft ingestemd correlatieve onderzoeken te ondergaan.
10. Levensverwachting > 3 maanden per behandelend onderzoeker.
11. ECOG-prestatiestatus ≤ 1.

12. Baseline-laboratoria moeten binnen 21 dagen na aanvang van de bestraling aan de volgende criteria voldoen:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl.
    3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.
    4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 3 x ULN voor personen met de ziekte van Gilbert.
    5. AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 3 X institutionele ULN of ≤ 5 X institutionele ULN bij levermetastasen zijn aanwezig.
    6. Serumcreatinine < 1,5 x institutionele ULN.
    7. INR en PTT < 1,5 x institutionele ULN. Dit geldt alleen voor patiënten die seriële tumorbiopten ondergaan.
13. Alle eerdere reversibele behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten zijn opgelost volgens de CTCAE v5.0-criteria van graad 1 of lager (behalve alopecia).
14. Vrouwen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze worden ingeschreven. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn, gedefinieerd als postmenopauzaal (amenorroïsch gedurende > 12 maanden) of die eerder een hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie hebben ondergaan, hebben geen zwangerschapstest nodig.
16. Bereidheid van mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden om medisch aanvaardbare anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek, inclusief 30 dagen na de laatste dosis nab-paclitaxel/paclitaxel en 6 maanden na de laatste pembrolizumab, afhankelijk van welke periode het langst is. Mannelijke patiënten mogen tijdens deze periodes geen sperma doneren.
17. Beschikbaarheid van gearchiveerd tumorweefsel (kernbiopsie of chirurgische tumorblokken) voor analyse. Locaties zullen worden gevraagd om gearchiveerd weefsel in te dienen (proefpersonen kunnen het onderzoek starten als weefsel beschikbaar is in een extern ziekenhuis, maar nog niet is aangevraagd of ontvangen).

Uitsluitingscriteria:

1. Een van de volgende interventies binnen het gespecificeerde tijdsbestek voorafgaand aan de bestraling:

   1. Bestralingstherapie binnen 21 dagen.
   2. Cytotoxische chemotherapie binnen 21 dagen (capecitabine binnen 14 dagen).
   3. Monoklonale antilichamen binnen 21 dagen.
   4. Toediening van een onderzoeksmiddel waarvan niet wordt verwacht dat het wordt geklaard voordat de bestraling wordt gestart.
2. Meer dan één eerdere lijn chemotherapie in de lokaal gevorderde niet-reseceerbare of gemetastaseerde setting.
3. Voorafgaande behandeling met een taxaan in de metastatische setting. Voorafgaand taxaan in de curatieve setting is toegestaan ​​als de behandeling ≥ 6 maanden voorafgaand aan het recidief van metastasen was voltooid.
4. Voorafgaande ontvangst van immuuncontrolepuntremmer (PD-L1-, PD-1- of CTLA-4-remmers) minder dan 12 maanden na metastatisch recidief.
5. Patiënten met actieve collageen vasculaire ziekte (HVZ), in het bijzonder systemische lupus erythematosus of sclerodermie. Patiënten met een voorgeschiedenis van HVZ zonder bewijs van actieve ziekte komen in aanmerking voor inschrijving naar goeddunken van de studie-PI.
6. Geschiedenis van immunodeficiëntie, overgevoeligheid voor pembrolizumab of andere medische contra-indicatie voor het ontvangen van immunotherapie.
7. Heeft een actieve of een voorgeschiedenis van pneumonitis die behandeling met corticosteroïden vereist.
8. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose.
9. Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom-gerelateerde ziekte (testen niet vereist bij screening).
10. Heeft bekende actieve hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeenreactief) of hepatitis C (kwalitatief HCV-RNA gedetecteerd) (testen niet vereist bij screening).
11. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving een levend vaccin gekregen.
12. Heeft een actieve infectie die behandeling met orale of IV-medicatie vereist. Patiënten die antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe krijgen, worden niet specifiek uitgesloten als aan alle andere criteria is voldaan.
13. Auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (bijv. met het gebruik van ziektemodificerende middelen, systemische corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
14. Symptomatische of ongecontroleerde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met behandelde hersenmetastasen met stabiele CZS-beeldvorming > 28 dagen na bestraling en geen behoefte aan corticosteroïden komen in aanmerking.
15. Ontvangst van therapie met corticosteroïden met een hogere dan fysiologische dosering naar de mening van de onderzoeker binnen 14 dagen na het begin van de bestralingstherapie.
16. Voor patiënten die seriële tumorbiopten ondergaan, een bekende bloedingsdiathese of een voorgeschiedenis van abnormale bloedingen hebben of een antistollingstherapie nodig hebben die niet kan worden onderbroken voor een biopsie.
17. Patiënten met een afzonderlijke actieve kankerdiagnose waarbij de patiënt gedurende ten minste 2 jaar niet zonder tekenen van ziekte is geweest.
18. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt om de informatie van de patiënt te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek af te ronden, in gevaar brengen.
19. Elke ernstige gelijktijdige ziekte of aandoening (inclusief ongecontroleerde diabetes mellitus, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris of hartaritmie) die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek.