Adjuvantes CAPECITABIN bei Hochrisikopatienten mit PSEUDOMYXOMA PERITONEI (ACAPP)

In einer früheren Phase-II-Studie wurde die Kombination von gleichzeitig systemischem Mitomycin C und Capecitabin bei fortgeschrittenem, inoperablem PMP untersucht.

Fünfzehn von 39 Patienten profitierten von der Chemotherapie entweder in Form einer Verringerung der Schleimablagerung oder einer Stabilisierung der progressiven Krankheit vor der Behandlung, die im CT-Scan festgestellt wurde. Bemerkenswerterweise wurden zwei Patienten, die ursprünglich als inoperabel galten, einer potenziell kurativen zytoreduktiven Operation unterzogen. Die tumorbedingten Überlebensraten nach einem Jahr und zwei Jahren für die 40 Patienten betrugen 84 % bzw. 61 %.

Die FOLFOX-4-Chemotherapie wurde an 20 Patienten mit inoperablem oder rezidivierendem PMP untersucht, wobei eine Ansprechrate von 20 % und eine Krankheitskontrollrate von 65 % erzielt wurden. 2 Patienten, die ursprünglich als inoperabel galten, wurden einer vollständigen Zytoreduktion unterzogen. Das mediane PFS und das mediane OS betrugen 8 Monate bzw. 26,2 Monate.

In einer retrospektiven Überprüfung von MCP-Patienten (Mucous Cancer Peritonei), die sich einer CRS/HIPEC mit oder ohne perioperativer systemischer Chemotherapie (beliebiges Regime) unterzogen hatten, war die postoperative Chemotherapie mit einem längeren PFS (13,6 Monate) im Vergleich zur präoperativen Behandlung (6,8 Monate, P < 0,01) und CRS/HIPEC allein (7,0 Monate, P = 0,03).

Das OS von Patienten, die nach vorheriger CRS und HIPEC mit systemischer Chemotherapie behandelt wurden, schien mit der Länge des PFS nach der Primärbehandlung assoziiert zu sein (p = 0,04).

KRAS- und GNAS-Mutationen waren bei der univariaten Analyse mit einem schlechteren progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert (p = 0,006 bzw. 0,011). Bei der multivariaten Analyse waren nur KRAS-Mutationen unabhängig mit PFS assoziiert (p = 0,012).

Dies ist die Begründung, die uns veranlasst hat, eine Bewertung und Machbarkeitsbewertung eines adjuvanten Ansatzes mit oralem Capecitabin bei Patienten durchzuführen, die von PMP mit KRAS-Mutation mit ausgedehnter Peritonealerkrankung nach zytoreduktiver Operation und HIPEC betroffen sind.

Achtundzwanzig Fälle (Intention to Treat) werden in 3 Jahren rekrutiert und 2 Jahre lang nachbeobachtet. Derzeit beträgt das jährliche PMP-Fallvolumen, das bei CRS-HIPEC eingereicht wird, ungefähr 25 in unserem Zentrum. In Anbetracht der Tatsache, dass etwa 65-70 % der Fälle den mutierten KRAS-Status aufweisen könnten, werden wir über den Studienzeitraum 28 Patienten gewinnen. Bei einer solchen Stichprobengröße schätzen wir die Aussagekraft der Studie auf 76 % bei einer relativen Verringerung des PFS-Risikos um 40 %. Wir gingen von einer exponentiellen Verteilung der Ereigniszeiten, einem medianen Basislinien-PFS von 27 Monaten und der Verwendung eines einseitigen Tests auf dem Signifikanzniveau von 10 % aus, eine Wahl, die durch den explorativen Charakter der Studie gerechtfertigt ist.

Angesichts der geringen Evidenz zur Verträglichkeit von Capecitabin allein bei der systemischen Behandlung von PMP wird ein unabhängiges Sicherheitsgremium eine strenge Überwachung der unerwünschten Ereignisse in der Untergruppe der ersten 10 rekrutierten Fälle durchführen.

Achtundzwanzig Fälle (Intention to Treat) werden in 3 Jahren rekrutiert und 2 Jahre lang nachbeobachtet. Derzeit beträgt das jährliche PMP-Fallvolumen, das bei CRS-HIPEC eingereicht wird, ungefähr 25 in unserem Zentrum. In Anbetracht der Tatsache, dass etwa 65-70 % der Fälle den mutierten KRAS-Status aufweisen könnten, werden wir über den Studienzeitraum 28 Patienten gewinnen.[6] Bei einer solchen Stichprobengröße schätzen wir die Aussagekraft der Studie auf 76 % bei einer relativen Verringerung des PFS-Risikos um 40 %. Wir gingen von einer exponentiellen Verteilung der Ereigniszeiten, einem medianen Basislinien-PFS von 27 Monaten [6] und der Verwendung eines einseitigen Tests auf dem Signifikanzniveau von 10 % aus, eine Wahl, die durch den explorativen Charakter der Studie gerechtfertigt ist.

Diese Studie sollte nach 36 Monaten Aufnahme abgeschlossen sein, gefolgt von 2 Jahren Nachbeobachtung. Es versteht sich, dass diese Rückstellungen auf vernünftigen Planungserwartungen basieren.

Das Ansprechen auf die Behandlung muss nach vier Behandlungszyklen unter Verwendung der gleichen Techniken wie zu Studienbeginn beurteilt werden (At Baseline, jede Tumorläsion wird in messbar oder nicht messbar kategorisiert; Die messbare Läsion kann einen längsten Durchmesser von > 20 mm mit konventionellen Techniken (CT-Scan) oder > 10 mm mit Spiral-CT-Scan haben; die nicht messbaren Läsionen umfassen die Läsionen mit einem längsten Durchmesser von < 20 mm mit konventionellen Techniken (CT-Scan) oder < 10 mm mit Spiral-CT-Scan und wirklich nicht messbare Läsionen; Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, werden möglicherweise als nicht messbar angesehen).

Bevor sich die Patienten studienspezifischen Verfahren unterziehen, muss eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt werden. Die Tumorbeurteilung (TC/RMN Abdomen plus TC Thorax und PET) sollte innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn erfolgen.

Die klinische Beurteilung erfolgt bis zu 17 Tage vor Behandlungsbeginn und umfasst: demografische Daten, Anamnese, Elektrokardiogramm (EKG), CEA- und Ca19.9-Bestimmung, Schwangerschaftstest, Größe, Gewicht, Vitalzeichen (Körpertemperatur, Blutdruck, Puls /Herzfrequenz), ECOG-Leistungsstatus, Hämatologie, Blutchemie: Bilirubin gesamt und direkt, AST/ALT, alkalische Phosphatase, Albumin, LDH, Serum-Kreatinin und geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Formel von Cockcroft und Gault), Glukose, Elektrolyte (Natrium , Kalium, Calcium).

Studienmedikation: Capecitabin ist in Form von Filmtabletten in zwei Stärken von 150 mg und 500 mg erhältlich. Capecitabin ist zweimal täglich innerhalb von 30 Minuten nach dem Ende einer Mahlzeit (Frühstück, Abendessen) oral einzunehmen. Tabletten sollten mit Wasser geschluckt werden (und nicht mit Fruchtsäften). Für Capecitabin muss der Prüfarzt die Körperoberfläche (m2) des Patienten berechnen. Wenn das Körpergewicht im Vergleich zum Ausgangswert um 10 % abnimmt, wird die BSA neu berechnet. Wenn die berechnete BSA > 2,2 m2 ist, werden die den Patienten zu verabreichenden Dosen gemäß BSA = 2,2 m2 berechnet. Für die Berechnung der BSA sollte kein ideales Körpergewicht verwendet werden.

Das Medikament ist im Handel erhältlich. Nach Ermessen des leitenden Prüfarztes ist es möglich, vor und nach der Chemotherapie eine bescheidene Flüssigkeitszufuhr zu verabreichen, das gleiche Prinzip gilt in Bezug auf die präventive antiemetische Behandlung, die gleichzeitig mit der Therapie und bei Bedarf zu Hause durchgeführt werden muss .

Die Ermittlung der Dosierung des zu verabreichenden Arzneimittels muss zu Beginn der Behandlung unter Berücksichtigung der Körperoberfläche erfolgen, die wiederum in Bezug auf das Gewicht und die Körpergröße des Patienten berechnet werden muss.

Am Ende des gesamten Protokollprogramms wird die Tumorbewertung alle 3 Monate durchgeführt, während der Nachuntersuchung in den ersten zwei Jahren, dann vom dritten bis zum fünften Jahr und bis zum Nachweis eines Rückfalls oder Todes. Nach einem Rückfall wird der Nachsorgebesuch bis zum Tod des Patienten fortgesetzt, um Überlebensdaten zu sammeln.