CAPECITABINA adiuvante nei pazienti con PSEUDOMYXOMA PERITONEI ad alto rischio (ACAPP)

Un precedente studio di fase II ha valutato la combinazione di mitomicina C concomitante sistemica e capecitabina nella PMP avanzata non resecabile.

Quindici pazienti su 39 hanno beneficiato della chemioterapia sotto forma di riduzione della deposizione mucinosa o stabilizzazione della malattia progressiva pretrattamento determinata alla TAC. In particolare, due pazienti, originariamente considerati non resecabili, sono stati sottoposti a chirurgia citoriduttiva potenzialmente curativa. I tassi di sopravvivenza correlata al tumore a un anno ea due anni per i 40 pazienti erano rispettivamente dell'84% e del 61%.

La chemioterapia FOLFOX-4 è stata valutata su 20 pazienti con PMP non resecabile o ricorrente, ottenendo un tasso di risposta del 20% e un tasso di controllo della malattia del 65%, 2 pazienti originariamente considerati non resecabili sono stati sottoposti a citoriduzione completa. La PFS mediana e la OS mediana erano rispettivamente di 8 mesi e 26,2 mesi.

In una revisione retrospettiva di pazienti MCP (mucinous cancer peritonei) sottoposti a CRS/HIPEC con o senza chemioterapia sistemica perioperatoria (qualsiasi regime), la chemioterapia postoperatoria è stata associata a una PFS più lunga (13,6 mesi) rispetto al trattamento preoperatorio (6,8 mesi, P <0,01) e solo CRS/HIPEC (7,0 mesi, P = 0,03).

La OS dei pazienti trattati con chemioterapia sistemica dopo precedente CRS e HIPEC sembrava essere associata alla durata della PFS dopo il trattamento primario (p=0,04).

Le mutazioni KRAS e GNAS erano associate a una peggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS) all'analisi univariata (P = 0,006 e 0,011, rispettivamente). All'analisi multivariata, solo le mutazioni KRAS erano associate in modo indipendente alla PFS (P = 0,012).

Questo è il razionale che ci ha indotto ad effettuare una valutazione e valutazione di fattibilità di un approccio adiuvante con capecitabina orale in pazienti affetti da PMP KRAS mutato con malattia peritoneale estesa, dopo chirurgia citoriduttiva e HIPEC.

Ventotto casi (intenzione di trattare) saranno reclutati in 3 anni e seguiti per 2 anni. Attualmente, il volume annuale di casi PMP presentati al CRS-HIPEC ammonta a circa 25 nel nostro centro. Considerando che circa il 65-70% dei casi potrebbe presentare lo stato mutato di KRAS, accumuleremo 28 pazienti durante il periodo di studio. Con una tale dimensione del campione, stimiamo che la potenza dello studio sia del 76% in caso di una riduzione relativa del 40% del rischio di PFS. Abbiamo ipotizzato una distribuzione esponenziale dei tempi degli eventi, una PFS mediana al basale di 27 mesi e l'uso di un test unilaterale al livello di significatività del 10%, una scelta giustificata dalla natura esplorativa dello studio.

Dato il basso livello di evidenza sulla tolleranza della sola capecitabina nel trattamento sistemico della PMP, un comitato di sicurezza indipendente eseguirà un rigoroso monitoraggio degli eventi avversi nel sottogruppo dei primi 10 casi reclutati.

Ventotto casi (intenzione di trattare) saranno reclutati in 3 anni e seguiti per 2 anni. Attualmente, il volume annuale di casi PMP presentati al CRS-HIPEC ammonta a circa 25 nel nostro centro. Considerando che circa il 65-70% dei casi potrebbe presentare lo stato mutato di KRAS, accumuleremo 28 pazienti durante il periodo di studio.[6] Con una tale dimensione del campione, stimiamo che la potenza dello studio sia del 76% in caso di una riduzione relativa del 40% del rischio di PFS. Abbiamo ipotizzato una distribuzione esponenziale dei tempi degli eventi, una PFS mediana al basale di 27 mesi [6] e l'uso di un test unilaterale al livello di significatività del 10%, una scelta giustificata dalla natura esplorativa dello studio.

Questo studio dovrebbe essere completato dopo 36 mesi di arruolamento, seguito da 2 anni di follow-up. Resta inteso che questi tassi di competenza si basano su ragionevoli aspettative di pianificazione.

La risposta al trattamento deve essere valutata dopo quattro cicli di trattamento utilizzando le stesse tecniche utilizzate al basale. (At basale, ogni lesione tumorale sarà classificata in misurabile o non misurabile; La lesione misurabile può avere diametro maggiore >20 mm con tecniche convenzionali (TAC) o >10 mm con TAC spirale; le lesioni non misurabili comprendono le lesioni con diametro maggiore <20 mm con tecniche convenzionali (TAC) o <10 mm con TC spirale e lesioni veramente non misurabili; le lesioni tumorali che si trovano in un'area precedentemente irradiata potrebbero non essere considerate misurabili).

Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima che i pazienti vengano sottoposti a qualsiasi procedura specifica per lo studio. La valutazione del tumore (TC/RMN addome più TC torace e PET) deve essere effettuata entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.

La valutazione clinica verrà effettuata fino a 17 giorni prima dell'inizio del trattamento e comprende: dati demografici, anamnesi, elettrocardiogramma (ECG), determinazione CEA e Ca19.9, test di gravidanza, altezza, peso, segni vitali (temperatura corporea, pressione sanguigna, polso /frequenza cardiaca), ECOG Performance Status, ematologia, analisi del sangue: bilirubina totale e diretta, AST/ALT, fosfatasi alcalina, albumina, LDH, creatinina sierica e clearance stimata della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault), glucosio, elettroliti (sodio , potassio, calcio).

Farmaco in studio: la capecitabina è disponibile sotto forma di compresse rivestite con film in due dosaggi da 150 mg e 500 mg. La capecitabina deve essere somministrata per via orale due volte al giorno entro 30 minuti dalla fine di un pasto (colazione, cena). Le compresse devono essere deglutite con acqua (e non succhi di frutta). Per la capecitabina lo sperimentatore deve calcolare la superficie corporea (m2) del paziente. Se c'è una diminuzione del 10% del peso corporeo rispetto al basale, la BSA verrà ricalcolata. Se la BSA calcolata è >2,2 m2, le dosi da somministrare ai pazienti saranno calcolate in base a BSA = 2,2 m2. Nessun peso corporeo ideale dovrebbe essere utilizzato per il calcolo della BSA.

Il farmaco è disponibile in commercio. A discrezione del ricercatore principale è possibile somministrare una modesta idratazione pre e post chemioterapica, lo stesso principio vale per quanto riguarda il trattamento antiemetico preventivo da effettuarsi contestualmente alla terapia e, se necessario, domiciliare .

L'elaborazione del dosaggio del farmaco da somministrare deve essere effettuata all'inizio del trattamento tenendo conto della superficie corporea che a sua volta deve essere elaborata rispetto al peso e all'altezza del paziente.

Alla fine dell'intero programma di protocollo la valutazione del tumore verrà eseguita ogni 3 mesi, durante la visita di follow-up per i primi due anni, poi dal terzo al quinto anno e fino all'evidenza di recidiva o morte. Dopo la ricaduta, la visita di follow-up continuerà fino alla morte del paziente al fine di raccogliere i dati di sopravvivenza.