Adiuwant KAPECITABINĄ u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z rzekomym śluzowatym guzkiem otrzewnej (ACAPP)

W poprzednim badaniu II fazy oceniano jednoczesne ogólnoustrojowe podawanie mitomycyny C i kapecytabiny w zaawansowanym nieoperacyjnym PMP.

Piętnastu z 39 pacjentów skorzystało z chemioterapii w postaci zmniejszenia odkładania się śluzu lub stabilizacji postępującej choroby przed leczeniem, co stwierdzono na podstawie tomografii komputerowej. Warto zauważyć, że dwóch pacjentów, pierwotnie uznanych za nieoperacyjnych, przeszło potencjalnie leczniczą operację cytoredukcyjną. Roczne i dwuletnie przeżycia związane z nowotworem u 40 pacjentów wyniosły odpowiednio 84% i 61%.

Chemioterapię FOLFOX-4 oceniano na 20 pacjentach z nieoperacyjnym lub nawracającym PMP, uzyskując 20% wskaźnik odpowiedzi i 65% wskaźnik kontroli choroby, 2 pacjentów pierwotnie uznanych za nieoperacyjnych przeszło całkowitą cytoredukcję. Mediana PFS i mediana OS wyniosły odpowiednio 8 miesięcy i 26,2 miesiąca.

W retrospektywnym przeglądzie pacjentów z MCP (śluzowy rak otrzewnej), którzy przeszli CRS/HIPEC z lub bez okołooperacyjnej chemioterapii systemowej (dowolny schemat), pooperacyjna chemioterapia wiązała się z dłuższym PFS (13,6 miesiąca) w porównaniu z leczeniem przedoperacyjnym (6,8 miesiąca, p < 0,01) i sam CRS/HIPEC (7,0 miesięcy, p = 0,03).

OS pacjentów leczonych systemową chemioterapią po przebytym CRS i HIPEC okazał się być związany z długością PFS po pierwotnym leczeniu (p=0,04).

Mutacje KRAS i GNAS były związane z gorszym przeżyciem wolnym od progresji (PFS) w analizie jednoczynnikowej (odpowiednio P = 0,006 i 0,011). W analizie wieloczynnikowej tylko mutacje KRAS były niezależnie związane z PFS (p = 0,012).

Jest to przesłanka, która skłoniła nas do przeprowadzenia oceny i oceny wykonalności postępowania adiuwantowego z doustną kapecytabiną u pacjentów dotkniętych PMP z mutacją KRAS z rozległą chorobą otrzewnej, po operacji cytoredukcyjnej i HIPEC.

Dwadzieścia osiem przypadków (z zamiarem leczenia) zostanie zrekrutowanych w ciągu 3 lat i poddanych obserwacji przez 2 lata. Obecnie roczna liczba spraw PMP przekazywanych do CRS-HIPEC wynosi około 25 w naszym ośrodku. Biorąc pod uwagę, że około 65-70% przypadków może prezentować status mutacji KRAS, w okresie badania zgromadzimy 28 pacjentów. Przy takiej liczebności próby szacujemy, że moc badania wynosi 76% w przypadku względnej redukcji ryzyka PFS o 40%. Przyjęliśmy rozkład wykładniczy czasów zdarzeń, wyjściową medianę PFS wynoszącą 27 miesięcy oraz zastosowanie testu jednostronnego na poziomie istotności 10%, wybór uzasadniony eksploracyjnym charakterem badania.

Biorąc pod uwagę niski poziom dowodów na tolerancję samej kapecytabiny w ogólnoustrojowym leczeniu PMP, niezależna komisja ds. bezpieczeństwa przeprowadzi ścisły monitoring zdarzeń niepożądanych w podzbiorze pierwszych 10 wybranych przypadków.

Dwadzieścia osiem przypadków (z zamiarem leczenia) zostanie zrekrutowanych w ciągu 3 lat i poddanych obserwacji przez 2 lata. Obecnie roczna liczba spraw PMP przekazywanych do CRS-HIPEC wynosi około 25 w naszym ośrodku. Biorąc pod uwagę, że około 65-70% przypadków może prezentować status mutacji KRAS, w okresie badania zgromadzimy 28 pacjentów.[6] Przy takiej liczebności próby szacujemy, że moc badania wynosi 76% w przypadku względnej redukcji ryzyka PFS o 40%. Przyjęliśmy rozkład wykładniczy czasów zdarzeń, wyjściową medianę PFS wynoszącą 27 miesięcy [6] oraz zastosowanie testu jednostronnego na poziomie istotności 10%, co uzasadniono eksploracyjnym charakterem badania.

Badanie to należy zakończyć po 36 miesiącach rejestracji, po których następuje 2 lata obserwacji. Rozumie się, że te stawki memoriałowe są oparte na rozsądnych oczekiwaniach dotyczących planowania.

Odpowiedź na leczenie należy ocenić po czterech cyklach leczenia, stosując te same techniki, co na początku badania. (At linii bazowej, każda zmiana nowotworowa zostanie sklasyfikowana jako mierzalna lub niemierzalna; Mierzalna zmiana może mieć najdłuższą średnicę >20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik (tomografia komputerowa) lub >10 mm przy spiralnej tomografii komputerowej; zmiany niemierzalne obejmują zmiany o najdłuższej średnicy <20 mm przy użyciu technik konwencjonalnych (tomografia komputerowa) lub <10 mm przy użyciu spiralna tomografia komputerowa i naprawdę niemierzalne zmiany; zmiany nowotworowe, które znajdują się w obszarze wcześniej napromieniowanym, mogą nie zostać uznane za mierzalne).

Przed poddaniem pacjentów jakimkolwiek procedurom związanym z badaniem należy uzyskać pisemną świadomą zgodę. Ocenę guza (TC/RMN brzucha plus TC klatki piersiowej i PET) należy przeprowadzić w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia.

Ocena kliniczna zostanie przeprowadzona do 17 dni przed rozpoczęciem leczenia i obejmuje: dane demograficzne, wywiad lekarski, elektrokardiogram (EKG), oznaczenie CEA i Ca19.9, test ciążowy, wzrost, wagę, parametry życiowe (temperatura ciała, ciśnienie krwi, tętno) /tętno), stan sprawności wg ECOG, hematologia, biochemia krwi: bilirubina całkowita i bezpośrednia, AST/ALT, fosfataza alkaliczna, albumina, LDH, kreatynina w surowicy i szacunkowy klirens kreatyniny (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta i Gaulta), glukoza, elektrolity (sód , potas, wapń).

Badany lek: Kapecytabina jest dostępna w postaci tabletek powlekanych w dwóch mocach 150 mg i 500 mg. Kapecytabinę należy podawać doustnie dwa razy dziennie w ciągu 30 minut po zakończeniu posiłku (śniadanie, obiad). Tabletki należy połykać popijając wodą (a nie sokami owocowymi). W przypadku kapecytabiny badacz musi obliczyć powierzchnię ciała (m2) pacjenta. Jeśli nastąpi spadek masy ciała o 10% w porównaniu z wartością wyjściową, BSA zostanie obliczone ponownie. Jeżeli obliczona BSA wynosi >2,2 m2, dawki, które należy podać pacjentom, zostaną obliczone zgodnie z BSA = 2,2 m2. Do obliczenia BSA nie należy stosować idealnej masy ciała.

Lek jest dostępny w handlu. Według uznania głównego badacza możliwe jest podanie skromnego nawodnienia przed i po chemioterapii, ta sama zasada dotyczy profilaktycznego leczenia przeciwwymiotnego, które powinno być prowadzone w tym samym czasie co terapia i w razie potrzeby w domu .

Ustalenie dawki podawanego leku należy przeprowadzić na początku leczenia, biorąc pod uwagę powierzchnię ciała, która z kolei musi zostać obliczona w odniesieniu do wagi i wzrostu pacjenta.

Na koniec całego programu ocena guza będzie dokonywana co 3 miesiące, podczas wizyty kontrolnej przez pierwsze dwa lata, następnie od trzeciego do piątego roku aż do wystąpienia objawów wznowy lub zgonu. Po nawrocie wizyty kontrolne będą kontynuowane aż do śmierci pacjenta w celu zebrania danych dotyczących przeżycia.