Adjuvante CAPECITABINA em pacientes de alto risco com PSEUDOMYXOMA PERITONEI (ACAPP)

Um estudo anterior de fase II avaliou a combinação de mitomicina C concomitante sistêmica e capecitabina em PMP avançada irressecável.

Quinze dos 39 pacientes se beneficiaram da quimioterapia na forma de reduções na deposição de mucinosa ou estabilização da doença progressiva pré-tratamento determinada na tomografia computadorizada. Notavelmente, dois pacientes, originalmente considerados irressecáveis, foram submetidos a cirurgia citorredutora potencialmente curativa. As taxas de sobrevida relacionadas ao tumor em um e dois anos para os 40 pacientes foram de 84% e 61%, respectivamente.

A quimioterapia FOLFOX-4 foi avaliada em 20 pacientes com PMP irressecável ou recorrente, obtendo uma taxa de resposta de 20% e uma taxa de controle da doença de 65%, 2 pacientes originalmente considerados irressecáveis ​​foram submetidos à citorredução completa. PFS mediana e OS mediana foram de 8 meses e 26,2 meses, respectivamente.

Em uma revisão retrospectiva de pacientes com MCP (câncer peritoneal mucinoso) submetidos a CRS/HIPEC com ou sem quimioterapia sistêmica perioperatória (qualquer regime), a quimioterapia pós-operatória foi associada a PFS mais longa (13,6 meses) em comparação com o tratamento pré-operatório (6,8 meses, P <0,01) e CRS/HIPEC sozinho (7,0 meses, P = 0,03).

A OS de pacientes tratados com quimioterapia sistêmica após CRS anterior e HIPEC pareceu estar associada à duração da PFS após o tratamento primário (p = 0,04).

As mutações KRAS e GNAS foram associadas a pior sobrevida livre de progressão (PFS) na análise univariada (P = 0,006 e 0,011, respectivamente). Na análise multivariada, apenas mutações KRAS foram independentemente associadas com PFS (P = 0,012).

Este é o raciocínio que nos induziu a realizar uma avaliação e avaliação da viabilidade de uma abordagem adjuvante com capecitabina oral em pacientes afetados por PMP com mutação KRAS com doença peritoneal extensa, após cirurgia citorredutora e HIPEC.

Vinte e oito casos (intenção de tratar) serão recrutados em 3 anos e acompanhados por 2 anos. Atualmente, o volume anual de casos de PMP submetidos ao CRS-HIPEC é de aproximadamente 25 em nosso centro. Considerando que aproximadamente 65-70% dos casos podem apresentar o estado de mutação do KRAS, iremos acumular 28 pacientes durante o período do estudo. Com esse tamanho de amostra, estimamos que o poder do estudo seja de 76% no caso de uma redução relativa de 40% no risco de PFS. Assumimos uma distribuição exponencial dos tempos dos eventos, uma PFS mediana basal de 27 meses e a utilização de um teste unilateral ao nível de significância de 10%, uma escolha justificada pela natureza exploratória do estudo.

Dado o baixo nível de evidência sobre a tolerância da capecitabina sozinha no tratamento sistêmico de PMP, um conselho de segurança independente realizará um monitoramento rigoroso dos eventos adversos no subconjunto dos 10 primeiros casos recrutados.

Vinte e oito casos (intenção de tratar) serão recrutados em 3 anos e acompanhados por 2 anos. Atualmente, o volume anual de casos de PMP submetidos ao CRS-HIPEC é de aproximadamente 25 em nosso centro. Considerando que aproximadamente 65-70% dos casos podem apresentar o estado de mutação do KRAS, adicionaremos 28 pacientes ao longo do período do estudo.[6] Com esse tamanho de amostra, estimamos que o poder do estudo seja de 76% no caso de uma redução relativa de 40% no risco de PFS. Assumimos uma distribuição exponencial dos tempos dos eventos, uma PFS mediana de linha de base de 27 meses [6] e o uso de um teste unilateral ao nível de significância de 10%, uma escolha justificada pela natureza exploratória do estudo.

Este estudo deve ser concluído após 36 meses de inscrição, seguidos por 2 anos de acompanhamento. Entende-se que essas taxas de acumulação são baseadas em expectativas de planejamento razoáveis.

A resposta ao tratamento deve ser avaliada após quatro ciclos de tratamento, usando as mesmas técnicas usadas na linha de base.(Em na linha de base, cada lesão tumoral será categorizada em mensurável ou não mensurável; A lesão mensurável pode ter diâmetro maior > 20 mm com técnicas convencionais (tomografia computadorizada) ou > 10 mm com tomografia computadorizada espiral; as lesões não mensuráveis ​​incluem as lesões com diâmetro maior <20 mm com técnicas convencionais (tomografia computadorizada) ou <10 mm com tomografia computadorizada helicoidal e lesões verdadeiramente não mensuráveis; lesões tumorais que estão situadas em uma área previamente irradiada podem não ser consideradas mensuráveis).

O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes que os pacientes sejam submetidos a qualquer procedimento específico do estudo. A avaliação do tumor (TC/RMN abdominal mais TC de tórax e PET) deve ser feita até 28 dias antes do início do tratamento.

A avaliação clínica será feita até 17 dias antes do início do tratamento e incluirá: dados demográficos, histórico médico, eletrocardiograma (ECG), determinação de CEA e Ca19.9, teste de gravidez, altura, peso, sinais vitais (temperatura corporal, pressão arterial, pulso /frequência cardíaca), ECOG Performance Status, hematologia, química do sangue: bilirrubina total e direta, AST/ALT, fosfatase alcalina, albumina, LDH, creatinina sérica e depuração de creatinina estimada (calculada usando a fórmula de Cockcroft e Gault), glicose, eletrólitos (sódio , potássio, cálcio).

Medicação do estudo: A capecitabina está disponível na forma de comprimidos revestidos por película em duas dosagens de 150 mg e 500 mg. A capecitabina deve ser administrada por via oral duas vezes ao dia dentro de 30 minutos após o final de uma refeição (café da manhã, jantar). Os comprimidos devem ser engolidos com água (e não com sucos de frutas). Para capecitabina, o investigador deve calcular a área de superfície corporal (m2) do paciente. Se houver uma redução de 10% no peso corporal em relação à linha de base, a BSA será recalculada. Se a BSA calculada for >2,2 m2, as doses a serem administradas aos pacientes serão calculadas de acordo com BSA = 2,2 m2. Nenhum peso corporal ideal deve ser usado para o cálculo da BSA.

A droga está disponível comercialmente. A critério do investigador principal é possível administrar uma hidratação modesta pré e pós-quimioterapia, o mesmo princípio se aplica em relação ao tratamento antiemético preventivo a ser realizado ao mesmo tempo que a terapia e, se necessário, em casa .

O cálculo da dosagem do medicamento a ser administrado deve ser feito no início do tratamento levando em consideração a superfície corporal que por sua vez deve ser calculada em relação ao peso e altura do paciente.

No final de todo o programa de protocolo, a avaliação do tumor será realizada a cada 3 meses, durante a visita de acompanhamento nos primeiros dois anos, depois do terceiro ao quinto ano e até evidência de recidiva ou morte. Após a recaída, a visita de acompanhamento continuará até a morte do paciente para coletar dados de sobrevivência.