Адъювантная терапия капецитабином у пациентов с высоким риском псевдомиксомы брюшины (ACAPP)

В предыдущем исследовании фазы II оценивалась комбинация системного одновременного применения митомицина С и капецитабина при далеко зашедшем нерезектабельном ПМП.

Пятнадцать из 39 пациентов получили пользу от химиотерапии в виде либо уменьшения муцинозных отложений, либо стабилизации прогрессирующего заболевания до лечения, определяемого при компьютерной томографии. Примечательно, что двум пациентам, изначально считавшимся нерезектабельными, была проведена потенциально излечивающая циторедуктивная операция. Однолетняя и двухлетняя выживаемость, связанная с опухолью, у 40 пациентов составила 84% и 61% соответственно.

Химиотерапия FOLFOX-4 была оценена у 20 пациентов с нерезектабельным или рецидивирующим ПМП, получив частоту ответа 20% и уровень контроля заболевания 65%. У 2 пациентов, первоначально считавшихся нерезектабельными, была проведена полная циторедукция. Медиана PFS и медиана OS составляли 8 месяцев и 26,2 месяца соответственно.

В ретроспективном обзоре пациентов с MCP (муцинозным раком брюшины), перенесших CRS/HIPEC с периоперационной системной химиотерапией или без нее (любая схема), послеоперационная химиотерапия была связана с более длительной ВБП (13,6 мес) по сравнению с предоперационным лечением (6,8 мес, P <0,01) и только CRS/HIPEC (7,0 месяцев, P = 0,03).

ОВ пациентов, получавших системную химиотерапию после предшествующих ХРС и ГИПХ, оказалась ассоциированной с длительностью ВБП после основного лечения (р=0,04).

Мутации KRAS и GNAS были связаны с худшей выживаемостью без прогрессирования (PFS) при однофакторном анализе (P = 0,006 и 0,011 соответственно). При многофакторном анализе только мутации KRAS были независимо связаны с ВБП (P = 0,012).

Это обоснование побудило нас провести оценку и оценку осуществимости адъювантного подхода с пероральным капецитабином у пациентов, пораженных PMP с мутацией KRAS, с обширным заболеванием брюшины, после циторедуктивной хирургии и HIPEC.

Двадцать восемь случаев (намерение лечить) будут набраны в течение 3 лет и будут наблюдаться в течение 2 лет. В настоящее время ежегодный объем дел PMP, представляемых в CRS-HIPEC, составляет примерно 25 в нашем центре. Учитывая, что примерно 65-70% случаев могут иметь мутантный статус KRAS, мы начислим 28 пациентов за период исследования. При таком размере выборки мы оцениваем мощность исследования в 76% при относительном снижении риска ВБП на 40%. Мы предположили экспоненциальное распределение времени событий, базовую медиану ВБП, равную 27 месяцам, и использование одностороннего теста на уровне значимости 10%, выбор, оправданный исследовательским характером исследования.

Учитывая низкий уровень доказательств переносимости одного капецитабина при системном лечении ПМП, независимый совет по безопасности проведет строгий мониторинг нежелательных явлений в подмножестве первых 10 набранных случаев.

Двадцать восемь случаев (намерение лечить) будут набраны в течение 3 лет и будут наблюдаться в течение 2 лет. В настоящее время ежегодный объем дел PMP, представляемых в CRS-HIPEC, составляет примерно 25 в нашем центре. Учитывая, что примерно в 65-70% случаев может присутствовать мутантный статус KRAS, за период исследования мы наберем 28 пациентов.[6] При таком размере выборки мы оцениваем мощность исследования в 76% при относительном снижении риска ВБП на 40%. Мы предположили экспоненциальное распределение времени событий, базовую медиану ВБП, равную 27 месяцам [6], и использование одностороннего теста на уровне значимости 10%, выбор, оправданный исследовательским характером исследования.

Это исследование должно быть завершено после 36 месяцев регистрации, после чего следует 2 года наблюдения. Понятно, что эти нормы начисления основаны на разумных плановых ожиданиях.

Ответ на лечение необходимо оценивать после четырех циклов лечения с использованием тех же методов, что и в начале исследования. на исходном уровне каждое опухолевое поражение будет классифицироваться как измеримое или неизмеримое; Поддающееся измерению поражение может иметь наибольший диаметр >20 мм при использовании обычных методов (КТ) или >10 мм при спиральной КТ; спиральная компьютерная томография и действительно не поддающиеся измерению поражения; опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, могут не считаться поддающимися измерению).

Письменное информированное согласие должно быть получено до того, как пациенты будут проходить какие-либо специфические для исследования процедуры. Оценка опухоли (TC/RMN брюшной полости плюс TC грудной клетки и ПЭТ) должна быть проведена в течение 28 дней до начала лечения.

Клиническая оценка будет проводиться за 17 дней до начала лечения и включает: демографические данные, историю болезни, электрокардиограмму (ЭКГ), определение CEA и Ca19.9, тест на беременность, рост, вес, жизненно важные показатели (температура тела, артериальное давление, пульс). /частота сердечных сокращений), статус ECOG, гематология, биохимический анализ крови: билирубин общий и прямой, АСТ/АЛТ, щелочная фосфатаза, альбумин, ЛДГ, креатинин сыворотки и предполагаемый клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта), глюкоза, электролиты (натрий калий, кальций).

Исследуемый препарат: капецитабин выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в двух дозировках: 150 мг и 500 мг. Капецитабин назначают внутрь 2 раза в сутки через 30 мин после окончания приема пищи (завтрака, ужина). Таблетки следует запивать водой (а не фруктовыми соками). Для капецитабина исследователь должен рассчитать площадь поверхности тела (м2) пациента. При снижении массы тела на 10% по сравнению с исходным значением BSA будет пересчитан. Если расчетная ППТ >2,2 м2, дозы, которые должны быть введены пациентам, будут рассчитываться в соответствии с ППТ = 2,2 м2. Для расчета BSA нельзя использовать идеальную массу тела.

Препарат имеется в продаже. По усмотрению главного исследователя можно назначить умеренную гидратацию до и после химиотерапии, тот же принцип применяется в отношении профилактического противорвотного лечения, которое должно проводиться одновременно с терапией и, при необходимости, дома. .

Расчет дозы вводимого препарата должен производиться в начале лечения с учетом поверхности тела, которая, в свою очередь, должна быть рассчитана с учетом веса и роста пациента.

В конце всей программы протокола оценка опухоли будет проводиться каждые 3 месяца во время контрольного визита в течение первых двух лет, затем с третьего по пятый год и до появления признаков рецидива или смерти. После рецидива последующие визиты будут продолжаться до смерти пациента, чтобы собрать данные о выживании.