Adjuvant CAPECITABINE u vysoce rizikových pacientů s PSEUDOMYXOMEM PERITONEI (ACAPP)

Předchozí studie fáze II hodnotila kombinaci systémového souběžného mitomycinu C a kapecitabinu u pokročilé neresekovatelné PMP.

Patnáct z 39 pacientů profitovalo z chemoterapie buď ve formě snížení mucinózní depozice nebo stabilizace progresivního onemocnění před léčbou stanoveného na CT. Pozoruhodné je, že dva pacienti, původně považovaní za neresekabilní, podstoupili potenciálně kurativní cytoredukční operaci. Jednoleté a dvouleté přežití související s nádorem u 40 pacientů bylo 84 % a 61 %.

Chemoterapie FOLFOX-4 byla hodnocena na 20 pacientech s neresekovatelnou nebo recidivující PMP, přičemž byla získána 20% míra odpovědi a 65% míra kontroly onemocnění, 2 pacienti původně považovaní za neresekabilní podstoupili kompletní cytoredukci. Medián PFS byl 8 měsíců a střední OS 26,2 měsíce.

V retrospektivním přehledu pacientů s MCP (mucinous cancer peritonei), kteří podstoupili CRS/HIPEC s nebo bez perioperační systémové chemoterapie (jakýkoli režim), byla pooperační chemoterapie spojena s delším PFS (13,6 měsíce) ve srovnání s předoperační léčbou (6,8 měsíce, P < 0,01) a samotný CRS/HIPEC (7,0 měsíců, P = 0,03).

OS pacientů léčených systémovou chemoterapií po předchozí CRS a HIPEC se zdálo být spojeno s délkou PFS po primární léčbě (p=0,04).

Mutace KRAS a GNAS byly spojeny s horším přežitím bez progrese (PFS) při jednorozměrné analýze (P = 0,006, resp. 0,011). Při multivariační analýze byly pouze mutace KRAS nezávisle asociovány s PFS (P = 0,012).

Toto je zdůvodnění, které nás přimělo provést hodnocení a posouzení proveditelnosti adjuvantního přístupu s perorálním kapecitabinem u pacientů postižených PMP s mutovaným KRAS s rozsáhlým peritoneálním onemocněním, po cytoredukční operaci a HIPEC.

Během 3 let bude zahrnuto 28 případů (se záměrem léčit) a sledovány po dobu 2 let. V současné době činí roční objem případů PMP předložených CRS-HIPEC v našem centru přibližně 25. Vzhledem k tomu, že přibližně 65–70 % případů by mohlo představovat mutovaný stav KRAS, získáme za období studie 28 pacientů. S takovou velikostí vzorku odhadujeme, že síla studie je 76 % v případě 40% relativního snížení rizika PFS. Předpokládali jsme exponenciální rozložení časů událostí, základní medián PFS 27 měsíců a použití jednostranného testu na 10% hladině významnosti, což je volba odůvodněná výzkumným charakterem studie.

Vzhledem k nízké úrovni důkazů o toleranci samotného kapecitabinu při systémové léčbě PMP bude nezávislá bezpečnostní komise přísně monitorovat nežádoucí účinky v podskupině prvních 10 přijatých případů.

Během 3 let bude zahrnuto 28 případů (se záměrem léčit) a sledovány po dobu 2 let. V současné době činí roční objem případů PMP předložených CRS-HIPEC v našem centru přibližně 25. Vzhledem k tomu, že přibližně 65–70 % případů by mohlo představovat mutovaný stav KRAS, získáme během sledovaného období 28 pacientů.[6] S takovou velikostí vzorku odhadujeme, že síla studie je 76 % v případě 40% relativního snížení rizika PFS. Předpokládali jsme exponenciální rozložení časů událostí, základní medián PFS 27 měsíců [6] a použití jednostranného testu na 10% hladině významnosti, což je volba odůvodněná výzkumným charakterem studie.

Tato studie by měla být dokončena po 36 měsících zápisu, po kterém následují 2 roky sledování. Rozumí se, že tyto akruální sazby jsou založeny na rozumných plánovacích očekáváních.

Odpověď na léčbu musí být vyhodnocena po čtyřech cyklech léčby za použití stejných technik používaných na začátku. základní linie, každá nádorová léze bude kategorizována na měřitelné nebo neměřitelné; Měřitelná léze může mít nejdelší průměr > 20 mm s konvenčními technikami (CT sken) nebo > 10 mm se spirálním CT skenem; mezi neměřitelné léze patří léze s nejdelším průměrem < 20 mm s konvenčními technikami (CT sken) nebo < 10 mm s spirální CT sken a skutečně neměřitelné léze; nádorová léze, která se nachází v dříve ozářené oblasti, nemusí být považována za měřitelnou).

Předtím, než pacienti podstoupí jakékoli postupy specifické pro studii, je nutné získat písemný informovaný souhlas. Hodnocení nádoru (TC/RMN břicho plus TC hrudník a PET) by mělo být provedeno do 28 dnů před zahájením léčby.

Klinické hodnocení bude provedeno do 17 dnů před zahájením léčby a zahrnuje: demografické údaje, anamnézu, elektrokardiogram (EKG), stanovení CEA a Ca19,9, těhotenský test, výšku, váhu, vitální funkce (tělesná teplota, krevní tlak, puls /srdeční frekvence), výkonnostní stav ECOG, hematologie, biochemie krve: celkový a přímý bilirubin, AST/ALT, alkalická fosfatáza, albumin, LDH, sérový kreatinin a odhadovaná clearance kreatininu (vypočteno pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce), glukóza, elektrolyty (sodík draslík, vápník).

Studovaná medikace: Kapecitabin je dostupný ve formě potahovaných tablet ve dvou silách 150 mg a 500 mg. Capecitabine se podává perorálně dvakrát denně do 30 minut po skončení jídla (snídaně, večeře). Tablety se zapíjejí vodou (nikoli ovocnými šťávami). U kapecitabinu musí zkoušející vypočítat plochu povrchu těla (m2) pacienta. Pokud dojde k 10% poklesu tělesné hmotnosti ve srovnání s výchozí hodnotou, bude BSA přepočítán. Pokud je vypočítaný BSA >2,2 m2, dávky, které mají být pacientům podávány, budou vypočteny podle BSA = 2,2 m2. Pro výpočet BSA by neměla být použita žádná ideální tělesná hmotnost.

Lék je komerčně dostupný. Dle uvážení hlavního zkoušejícího je možné podávat mírnou hydrataci před a po chemoterapii, stejný princip platí i pro preventivní antiemetickou léčbu, která se má provádět současně s léčbou a v případě potřeby i doma. .

Vypracování dávky léčiva, které má být podáváno, musí být provedeno na začátku léčby s ohledem na povrch těla, který je zase třeba vypracovat s ohledem na hmotnost a výšku pacienta.

Na konci celého protokolárního programu bude hodnocení nádoru prováděno každé 3 měsíce, během kontrolní návštěvy po dobu prvních dvou let, poté od třetího do pátého roku a dokud se neprojeví relaps nebo smrt. Po relapsu bude následná návštěva pokračovat až do smrti pacienta, aby se shromáždily údaje o přežití.