Adjuvante CAPECITABINE bij PSEUDOMYXOMA PERITONEI-patiënten met een hoog risico (ACAPP)

Een eerdere fase II-studie evalueerde de combinatie van systemische gelijktijdige mitomycine C en capecitabine bij gevorderde inoperabele PMP.

Vijftien van de 39 patiënten hadden baat bij chemotherapie in de vorm van vermindering van slijmafzetting of stabilisatie van progressieve ziekte voorafgaand aan de behandeling bepaald op CT-scan. Met name twee patiënten, die oorspronkelijk als inoperabel werden beschouwd, ondergingen potentieel curatieve cytoreductieve chirurgie. De tumorgerelateerde overlevingspercentages na één jaar en twee jaar voor de 40 patiënten waren respectievelijk 84% en 61%.

FOLFOX-4-chemotherapie werd geëvalueerd bij 20 patiënten met inoperabele of recidiverende PMP, waarbij een responspercentage van 20% en een ziektecontrolepercentage van 65% werd verkregen. 2 patiënten die oorspronkelijk als inoperabel werden beschouwd, ondergingen volledige cytoreductie. Mediane PFS en mediane OS waren respectievelijk 8 maanden en 26,2 maanden.

In een retrospectieve beoordeling van MCP-patiënten (mucinous cancer peritonei) die CRS/HIPEC hadden ondergaan met of zonder perioperatieve systemische chemotherapie (elk schema), werd postoperatieve chemotherapie geassocieerd met langere PFS (13,6 maanden) in vergelijking met preoperatieve behandeling (6,8 maanden, P < 0,01) en alleen CRS/HIPEC (7,0 maanden, P = 0,03).

De OS van patiënten behandeld met systemische chemotherapie na eerdere CRS en HIPEC bleek geassocieerd te zijn met de lengte van PFS na primaire behandeling (p=0,04).

KRAS- en GNAS-mutaties werden geassocieerd met slechtere progressievrije overleving (PFS) bij univariate analyse (respectievelijk P = 0,006 en 0,011). Bij multivariate analyse waren alleen KRAS-mutaties onafhankelijk geassocieerd met PFS (P = 0,012).

Dit is de grondgedachte die ons ertoe bracht een evaluatie en haalbaarheidsbeoordeling uit te voeren van een adjuvante benadering met orale capecitabine bij patiënten met KRAS-gemuteerde PMP met uitgebreide peritoneale ziekte, na cytoreductieve chirurgie en HIPEC.

Achtentwintig gevallen (intention to treat) zullen binnen 3 jaar worden gerekruteerd en gedurende 2 jaar worden opgevolgd. Momenteel bedraagt ​​het jaarlijkse PMP-dossiervolume dat wordt ingediend bij CRS-HIPEC ongeveer 25 in ons centrum. Aangezien ongeveer 65-70% van de gevallen de KRAS-gemuteerde status zou kunnen vertonen, zullen we gedurende de onderzoeksperiode 28 patiënten verzamelen. Met een dergelijke steekproefomvang schatten we dat de studiekracht 76% is bij een relatieve reductie van 40% van het risico op PFS. We gingen uit van een exponentiële verdeling van gebeurtenistijden, een baseline mediane PFS van 27 maanden en het gebruik van een eenzijdige test op het significantieniveau van 10%, een keuze die gerechtvaardigd werd door het verkennende karakter van het onderzoek.

Gezien het lage niveau van bewijs over de tolerantie van capecitabine alleen bij de systemische behandeling van PMP, zal een onafhankelijke veiligheidsraad een strikte monitoring uitvoeren van de bijwerkingen in de subgroep van de eerste 10 gerekruteerde gevallen.

Achtentwintig gevallen (intention to treat) zullen binnen 3 jaar worden gerekruteerd en gedurende 2 jaar worden opgevolgd. Momenteel bedraagt ​​het jaarlijkse PMP-dossiervolume dat wordt ingediend bij CRS-HIPEC ongeveer 25 in ons centrum. Gezien het feit dat ongeveer 65-70% van de gevallen de KRAS-gemuteerde status zou kunnen vertonen, zullen we gedurende de onderzoeksperiode 28 patiënten verzamelen.[6] Met een dergelijke steekproefomvang schatten we dat de studiekracht 76% is bij een relatieve reductie van 40% van het risico op PFS. We gingen uit van een exponentiële verdeling van gebeurtenistijden, een baseline mediane PFS van 27 maanden [6] en het gebruik van een eenzijdige test op het significantieniveau van 10%, een keuze die gerechtvaardigd werd door het verkennende karakter van het onderzoek.

Deze studie moet worden voltooid na 36 maanden inschrijving, gevolgd door 2 jaar follow-up. Het is duidelijk dat deze opbouwpercentages zijn gebaseerd op redelijke planningsverwachtingen.

De respons op de behandeling moet na vier behandelingscycli worden beoordeeld door dezelfde technieken te gebruiken als bij aanvang basislijn, zal elke tumorlaesie worden gecategoriseerd in meetbaar of niet-meetbaar; De meetbare laesie kan de langste diameter >20 mm hebben met conventionele technieken (CT-scan) of >10 mm met spiraalvormige CT-scan; de niet-meetbare laesies omvatten de laesies met de langste diameter <20 mm met conventionele technieken (CT-scan) of <10 mm met spiraal-CT-scan en echt niet-meetbare laesies; tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden mogelijk niet als meetbaar beschouwd).

Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat de patiënten studiespecifieke procedures ondergaan. Tumorbeoordeling (TC/RMN-abdomen plus TC-thorax en PET) moet binnen 28 dagen vóór aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

Klinische beoordeling vindt plaats tot 17 dagen voor aanvang van de behandeling en omvat: demografische gegevens, medische geschiedenis, elektrocardiogram (ECG), CEA- en Ca19.9-bepaling, zwangerschapstest, lengte, gewicht, vitale functies (lichaamstemperatuur, bloeddruk, hartslag). /hartslag), ECOG Performance Status, hematologie, bloedchemie: bilirubine totaal en direct, AST/ALT, alkalische fosfatase, albumine, LDH, serumcreatinine en geschatte creatinineklaring (berekend met de formule van Cockcroft en Gault), glucose, elektrolyten (natrium , kalium, calcium).

Studiemedicatie: Capecitabine is verkrijgbaar in de vorm van filmomhulde tabletten in twee sterktes: 150 mg en 500 mg. Capecitabine moet tweemaal daags oraal worden toegediend binnen 30 minuten na het einde van een maaltijd (ontbijt, avondeten). Tabletten moeten worden doorgeslikt met water (en niet met vruchtensappen). Voor capecitabine moet de onderzoeker het lichaamsoppervlak (m2) van de patiënt berekenen. Als het lichaamsgewicht met 10% afneemt ten opzichte van de uitgangswaarde, wordt het BSA opnieuw berekend. Als het berekende lichaamsoppervlak >2,2 m2 is, worden de aan de patiënten toe te dienen doses berekend op basis van het lichaamsoppervlak = 2,2 m2. Er mag geen ideaal lichaamsgewicht worden gebruikt voor de berekening van BSA.

Het medicijn is in de handel verkrijgbaar. Naar goeddunken van de hoofdonderzoeker is het mogelijk om bescheiden pre- en postchemotherapie hydratatie toe te dienen, hetzelfde principe geldt voor de preventieve anti-emetische behandeling die tegelijkertijd met de therapie en, indien nodig, thuis moet worden uitgevoerd .

Het uitwerken van de dosering van het toe te dienen geneesmiddel dient aan het begin van de behandeling plaats te vinden, rekening houdend met het lichaamsoppervlak dat op zijn beurt dient te worden berekend in functie van het gewicht en de lengte van de patiënt.

Aan het einde van het volledige protocolprogramma wordt elke 3 maanden een tumorbeoordeling uitgevoerd, gedurende de eerste twee jaar, daarna van het derde tot het vijfde jaar en tot er tekenen zijn van terugval of overlijden. Na terugval zal het vervolgbezoek doorgaan tot het overlijden van de patiënt om overlevingsgegevens te verzamelen.