Die MISTRAL-Studie: Darmmikrobiom-Korrelate von schwerwiegenden AIDS- und Nicht-AIDS-Ereignissen (MISTRAL)

Hintergrund und Begründung: Die HIV/AIDS-Pandemie ist nach wie vor eine der größten gesundheitlichen Herausforderungen, mit denen die Menschheit jemals konfrontiert war. HIV ist weit davon entfernt, gelöst zu werden, und nimmt in Osteuropa (60 % Anstieg der Neuinfektionen und 27 % Anstieg der Todesfälle seit 2010) und anderen Regionen der Welt trotz des zunehmenden Zugangs zu antiretroviralen Behandlungen rasant zu . Es gibt neue Hinweise darauf, dass das menschliche Mikrobiom einige der wichtigsten klinischen Aspekte der HIV-1-Infektion beeinflusst, darunter Immunstörungen, chronische Entzündungen und beschleunigtes Altern. Untersuchungen zu anderen Viruserkrankungen und zur Krebsimmuntherapie legen nahe, dass das menschliche Mikrobiom auch für das Ergebnis immuntherapeutischer Interventionen bei einer HIV-1-Infektion eine entscheidende Rolle spielt.

MISTRAL (The Microbiome-based stratification of persons at risk of HIV-1 Acquisition, Chronic Clinical Complications, Antimicrobial Drug Resistance, and UnResponsiveness to Therapeutische HIV-1 Vakzinierung) ist ein von der Europäischen Union (EU) Horizont 2020 finanziertes Projekt, das darauf abzielt, die Auswirkungen des menschlichen Mikrobioms auf klinische Ergebnisse bei Menschen mit HIV (PLWH). Das MISTRAL-Projekt bringt ein Team von Weltklasse-HIV- und Mikrobiom-Forschern mit sich ideal ergänzenden Kenntnissen und Fachkenntnissen zusammen. Dieses Team wird daran arbeiten, neuartige Darmmikrobiom-Biomarker zu entdecken und zu validieren, um rational konzipierte, mechanistisch gesteuerte Eingriffe in das Darmmikrobiom zu informieren, um die HIV-1-Akquisition, systemische Entzündungen, chronische klinische Komplikationen, Resistenzen gegen antimikrobielle Medikamente zu mildern und die Wirksamkeit der HIV-Heilung zu steigern Immuntherapien.

Im Rahmen des MISTRAL-Projekts wird die MISTRAL-Studie die Auswirkungen des Mikrobioms auf die klinischen Ergebnisse in einer großen klinischen Kohorte von Menschen mit HIV durch die Sammlung und Analyse von Stuhl-, Plasma- und Blutproben untersuchen. Die MISTRAL-Studie wird das seit langem etablierte Netzwerk, die klinischen Standorte und das Fachwissen der EuroSIDA-Studie nutzen, einer prospektiven, beobachtenden Kohortenstudie zu Menschen mit HIV, die seit 1994 Beobachtungsdaten sammelt.

Die in der MISTRAL-Studie gesammelten Stuhlproben werden ein Mikrobiom-Speichermodul konfigurieren. Die Mikrobiomdaten/Testergebnisse werden mit denen anderer Biomarker kombiniert, die aus der Untersuchung von Plasma- und Blutproben gewonnen werden können, was zu einer erhöhten Effizienz und der Möglichkeit führen könnte, andere Biomarker zu verwenden, um die Relevanz bestimmter hypothetischer Signalwege zu testen. Letztendlich ist das erwartete Ergebnis der MISTRAL-Studie ein besseres grundlegendes Verständnis der pathophysiologischen Faktoren des Zusammenspiels von HIV-Infektion und dem menschlichen Mikrobiom.

Studienziele: Das Hauptziel der MISTRAL-Studie besteht darin, das Verständnis des Zusammenhangs zwischen der Zusammensetzung des Darmmikrobioms und dem Risiko für die Entwicklung schwerer AIDS- und Nicht-AIDS-Ereignisse, einschließlich kardiovaskulärer Ereignisse, zu stärken und zu bewerten. Das zweite Ziel besteht darin, die Zusammenhänge zwischen der Zusammensetzung und Funktion des Darmmikrobioms und dem pathologischen Anstieg von Entzündungs- und Gerinnungsmediatoren bei Menschen mit HIV zu bewerten. Das dritte Ziel ist die Entwicklung eines Risiko-Scores, der Informationen im Darmmikrobiom sowie andere Risikofaktoren separat für die verschiedenen Endpunkte nutzt.

Studiendesign: Da es sich bei der MISTRAL-Studie um eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie handelt, werden Daten nur während der Besuche der Teilnehmer erhoben und die Behandlung wird durch die Teilnahme nicht beeinflusst. Die Teilnehmer werden eine Stuhl-, Plasma- und Vollblutprobe zu Studienbeginn und eine zusätzliche Nachuntersuchungsprobe bis zu zwei Jahre nach Studienbeginn abgeben. Die Teilnehmerinformationen über ihre Ernährung, Zeit und Häufigkeit des Stuhlgangs, Medikamentenvorgeschichte und -verwendung sowie Lebensstildaten werden ebenfalls zu Studienbeginn und bis zu zwei Jahre nach Studienbeginn erfasst. Klinische Daten, einschließlich Demographie, Labor, medizinische Behandlung und Anamnese klinischer Ereignisse, werden bei der Einschreibung und während der jährlichen Nachsorge erhoben. Die biologischen Proben werden verwendet, um vorab festgelegte Analysen des Mikrobioms und immunologisch verwandte Faktoren durchzuführen, und bilden die Grundlage einer laufenden Forschungsbiobank für die zukünftige Erforschung der Auswirkungen des Mikrobioms auf die klinischen Ergebnisse bei Menschen mit HIV. Für eine Untergruppe der Kohorte werden auch Analysen von wirtsgenetischem Material durchgeführt.

Datenerhebung: MISTRAL-Studienanmeldung, Teilnehmerinformationen und Follow-up-Daten werden elektronisch in elektronischen Fallberichtsformularen (e-CRFs) mit dem kostenlosen, sicheren, browserbasierten Online-Tool zur elektronischen Datenerfassung (REDCap) oder dem elektronischen Datenübermittlungstool RESPOND ( AUSRUHEN). Die Daten werden zunächst auf EuroSIDA-Servern bei CHIP gesammelt. Bei CHIP werden die klinischen Daten Qualitätssicherungsverfahren unterzogen, bevor sie zur Speicherung in das MISTRAL-Datenarchiv übertragen werden. Das MISTRAL-Datenrepository ist auf Amazon Web Services-Servern enthalten, die sich innerhalb der EU befinden, und entspricht dem EU-Datenschutz. Alle Daten sind pseudonymisiert. Eine Entschlüsselungsliste wird von der einzelnen Site an einem sicheren Ort aufbewahrt.

Probenlager/Forschungsbiobank: Stuhl-, Plasma- und Blutproben werden zunächst an das Koordinierungszentrum bei CHIP, Rigshospitalet, Dänemark, versandt und in sicheren Aufbewahrungseinrichtungen bei -80 °C gelagert. Diese Proben werden dann an die MISTRAL-Biobank in IrsiCaixa, Hospital Germans Trias I Pujol, Barcelona, ​​Spanien, übertragen. Die Analysen werden von Mitgliedern des MISTRAL-Konsortiums durchgeführt. Ohne Datenübermittlungsabkommen werden keine Proben außerhalb der Europäischen Union versandt. Ein Teil der gesammelten Proben wird für zukünftige, noch nicht spezifizierte Forschungszwecke aufbewahrt. Proben werden spätestens am 31. Dezember 2045 gemäß den aktuellen gesetzlichen und ethischen Anforderungen vernichtet.

Sicherheit: Die Teilnahme an der MISTRAL-Studie beinhaltet kein Risiko für die Teilnehmer. Die Studie testet oder untersucht keine Behandlungen, und die Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigt nicht die Behandlung/Pflege, die die Teilnehmer möglicherweise in der Klinik erhalten. Direkte Vorteile für die Teilnehmer gibt es nicht. Der Vorteil der Durchführung von Beobachtungsforschung, die die Analyse biologischer Proben umfasst, wird jedoch das wissenschaftliche Verständnis der HIV-Infektion und anderer Co-Infektionen und Komorbiditäten sowie ihrer Komplikationen verbessern. Dieses Wissen leitet internationale und europäische Behandlungsempfehlungen zum Nutzen von Menschen mit HIV und nationalen Gesundheitssystemen.

Wirtschaftlichkeit: Standorte, die an der MISTRAL-Studie teilnehmen, erhalten eine Kostenerstattung für die Einschreibung und Nachverfolgung der Datenerhebung für jeden Teilnehmer, Veranstaltungsformulare und das Versenden von Proben.

Die MISTRAL-Studie wurde von der Generaldirektion Forschung und Innovation der Europäischen Kommission im Rahmen der Finanzhilfevereinbarung „Horizont 2020“ mit der Nummer 847943 (9.994.383,75 €) finanziert.

Die Studienteilnehmer erhalten keine finanzielle Vergütung.