Sicherheit und Wirksamkeit von Anti-CD47, ALX148 in Kombination mit liposomalem Doxorubicin und Pembrolizumab bei rezidivierendem platinresistentem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen rezidivierendes epitheliales Ovarialkarzinom haben.
2. Platinresistente Erkrankung: Patienten, die innerhalb von < 6 Monaten nach einer vorherigen platinbasierten Therapie erneut auftreten, ausgenommen Patienten mit primärer platinresistenter Erkrankung (siehe Ausschlusskriterien).
3. Die folgenden Histologietypen sind akzeptabel: hochgradig serös oder hochgradig endometrioid, klare Zellen, hochgradig translationale Zellen, schlecht differenzierte oder undifferenzierte Karzinome, gemischte Histologie (einschließlich einer der oben genannten Histologien).
4. 0-1 Vorlinien in platinbeständiger Fassung.
5. Bekannter BRCA-Status oder bereit, getestet zu werden.
6. Bis zu 5 vorherige Therapielinien sind erlaubt.
7. Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1 mit mindestens einer Zielläsion haben.
8. Die Teilnehmer müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 haben.
9. Teilnehmer müssen weiblich sein, Alter >18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder AE-Daten zur Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit ALX148 bei Teilnehmern im Alter von ≤ 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
10. Sofern nicht anders angegeben, müssen die Teilnehmer innerhalb von 14 Tagen nach der Anmeldung eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert aufweisen.
11. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
12. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter.
13. Bereitschaft zur Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während der gesamten Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Behandlungsverabreichung, wenn ein gebärfähiges Potenzial besteht.
14. Verfügbarkeit eines archivierten FFPE-Tumorgewebeblocks aus der primär diagnostizierten Probe, der metastatischen oder rezidivierenden Stelle. Wenn kein FFPE-Gewebeblock bereitgestellt werden kann, sind 15 ungefärbte Objektträger (10 Mikron, mindestens 10 Objektträger) akzeptabel. Ausführliche Informationen finden Sie im Laborhandbuch.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Sarkom oder Karzinosarkom oder niedriggradigem Karzinom.
2. Patienten mit primär platinrefraktärem Karzinom, bei denen es während oder innerhalb von 3 Monaten nach einer primären platinbasierten Kombinationstherapie in der Erstlinientherapie zu einer Progression kam.
3. Vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen [kann sich in der Nachbeobachtungsphase einer früheren Studie befinden und könnte ein kürzeres Intervall für Kinase-Inhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit in Betracht ziehen] vor [Randomisierung/Zuteilung]. UE aufgrund früherer Therapien werden auf Eignung geprüft. Die Erholung von Komplikationen aufgrund früherer Erkrankungen muss angemessen sein.
4. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
5. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
6. Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation vor der Aufnahme in die Studie erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind, ohne Nachweis des Krankheitsverlaufs für 3 Monate.
7. Patienten, die eine vorherige Therapie mit PD1-, PDL1-, CTLA4-Inhibitoren, CD47- oder SIRP1-α-Inhibitoren oder mit einem Wirkstoff erhalten haben, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137) oder andere gerichtet ist Immuntherapeutika.
8. Vortherapie mit PLD. Patienten, die PLD in Kombination mit Platin in einer platinsensitiven Umgebung erhalten haben, sind zugelassen, wenn sie ein anfängliches objektives vollständiges Ansprechen und ein PLD-platinfreies Intervall von mindestens 6 Monaten hatten.
9. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind geeignet.
10. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosierungen von ≥ 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
12. Patienten, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten, außer: intranasale, inhalative, topische oder lokale Steroidinjektionen, Steroide als Prämedikation, systemische Kortikosteroide ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
13. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
14. Bekannte Vorgeschichte von immunvermittelter Kolitis, entzündlichen Darmerkrankungen, Pneumonitis ((nicht infektiöse) Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung hat), Lungenfibrose.
15. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
16. Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, mit Ausnahme der folgenden Umstände: Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Rezidivrisiko aufweisen dieser Bösartigkeit. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie diagnostiziert und potenziell kurativ behandelt wurden: Brustkrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut. Patienten mit einer Vorgeschichte von Carcinoma in situ der Blase sind ausgeschlossen.
17. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
18. Aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert. Eine orale Antibiotikatherapie ist erlaubt.

19. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.

    Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde oder dem behandelnden Arzt gemäß Behandlungsstandard vorgeschrieben, mit Ausnahme von Patienten mit bekannter Hepatitis B-Vorgeschichte, die keine stabile Dosis einer antiviralen Therapie erhalten und deren HBV-Viruslast unter dem Grenzwert liegt der Quantifizierung. HCV-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze.

20. Vorgeschichte einer Infektion mit (Screening-Tests nicht erforderlich) humanem Immunschwächevirus; außer folgende Situation:

    a. HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme sind für diese Studie geeignet.

21. Der Erhalt eines lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis und während der Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen. Grippe- und COVID-Impfungen sind zulässig.
22. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5 Grad ≥ 3).
23. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 5 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
24. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
25. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor [Randomisierung/Zuteilung] einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat (siehe Anhang IV). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.