Seguridad y eficacia de anti-CD47, ALX148 en combinación con doxorrubicina liposomal y pembrolizumab en el cáncer de ovario recurrente resistente al platino

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener cáncer de ovario epitelial recurrente.
2. Enfermedad resistente al platino: Pacientes que recurren dentro de < 6 meses de terapia previa basada en platino, excluyendo aquellos con enfermedad refractaria primaria al platino (ver criterios de exclusión).
3. Los siguientes tipos de histología son aceptables: seroso de alto grado o endometrioide de alto grado, células claras, células traslacionales de alto grado, carcinomas poco diferenciados o indiferenciados, histología mixta (incluida una de las histologías anteriores).
4. 0-1 líneas previas en configuración resistente al platino.
5. Estado BRCA conocido o dispuesto a hacerse la prueba.
6. Se permiten hasta 5 líneas de terapia previas.
7. Los participantes deben tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 con al menos una lesión objetivo.
8. Los participantes deben tener un estado funcional ECOG de 0-1.
9. Los participantes deben ser mujeres, mayores de 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o EA disponibles sobre el uso de pembrolizumab en combinación con ALX148 en participantes ≤18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
10. Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación, dentro de los 14 días posteriores a la inscripción, a menos que se indique lo contrario.
11. Los participantes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
12. Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado de mujeres en edad fértil.
13. Disposición a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 4 meses después de la última administración del tratamiento si existe el potencial fértil.
14. Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo del espécimen de diagnóstico primario, sitio metastásico o recurrente. Si no se puede proporcionar un bloque de tejido FFPE, se aceptarán 15 portaobjetos sin teñir (10 micras, 10 portaobjetos como mínimo). Consulte el manual de laboratorio para obtener detalles completos.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con sarcoma o carcinosarcoma o carcinoma de bajo grado.
2. Pacientes con carcinoma primario refractario al platino que progresó durante o dentro de los 3 meses de la terapia de combinación primaria basada en platino en el ajuste de primera línea.
3. Tratamiento anticanceroso sistémico anterior, incluidos los agentes en investigación, dentro de las 4 semanas [puede estar en la fase de seguimiento del estudio anterior y podría considerarse un intervalo más corto para los inhibidores de la cinasa u otros fármacos de vida media corta] antes de [aleatorización/asignación]. Se evaluará la elegibilidad de los EA debidos a terapias anteriores. La recuperación de las complicaciones debidas a antecedentes debe ser adecuada.
4. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
5. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
6. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables sin evidencia. de progresión de la enfermedad durante 3 meses.
7. Pacientes que hayan recibido terapia previa con inhibidores de PD1, PDL1, CTLA4, inhibidores de CD47 o SIRP1-α o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137), u otro agentes inmunoterapéuticos.
8. Terapia previa con PLD. Los pacientes que recibieron PLD en combinación con platino en un entorno sensible al platino están permitidos si tuvieron una respuesta completa objetiva inicial y un intervalo libre de PLD-platino de 6 meses o más.
9. Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
10. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis ≥ 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
12. Pacientes actualmente en terapia inmunosupresora excepto: inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides, esteroides como premedicación, corticosteroides sistémicos ≤10 mg/día de prednisona o equivalente
13. Pacientes embarazadas o en período de lactancia o que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
14. Antecedentes conocidos de colitis inmunomediada, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis (neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual), fibrosis pulmonar.
15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
16. Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen bajo riesgo de recurrencia. de esa malignidad. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y se sometieron a una terapia potencialmente curativa: cáncer de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel. Se excluyen los pacientes con antecedentes de carcinoma in situ de vejiga.
17. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
18. Infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa. Se permite la terapia con antibióticos orales.

19. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).

    Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local o el médico tratante según el estándar de atención, excepto en pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B que no reciben una dosis estable de terapia antiviral, con una carga viral del VHB por debajo del límite de cuantificación. Carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación.

20. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (no se requieren pruebas de detección); excepto la siguiente situación:

    una. Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción son elegibles para este ensayo.

21. Recibió vacunas vivas o vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento y durante los ensayos está prohibida, excepto para la administración de vacunas inactivadas. Las vacunas contra la influenza y el COVID están permitidas.
22. Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5 Grado ≥ 3).
23. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 5 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
24. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
25. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a [aleatorización/asignación] (consulte el Apéndice IV). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.