Bezpečnost a účinnost anti-CD47, ALX148 v kombinaci s liposomálním doxorubicinem a pembrolizumabem u recidivujícího karcinomu vaječníků rezistentního na platinu

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít recidivující epiteliální rakovinu vaječníků.
2. Onemocnění rezistentní na platinu: Pacienti, u kterých se recidivuje během < 6 měsíců předchozí terapie na bázi platiny, s výjimkou pacientů s primárním onemocněním odolným vůči platině (viz kritéria pro vyloučení).
3. Přijatelné jsou následující typy histologie: serózní nebo vysoce kvalitní endometrioid vysokého stupně, čisté buňky, translační buňky vysokého stupně, málo diferencované nebo nediferencované karcinomy, smíšená histologie (včetně jedné z výše uvedených histologií).
4. 0-1 předchozí linie v nastavení odolném vůči platině.
5. Známý stav BRCA nebo ochoten k testování.
6. Je povoleno až 5 předchozích linií terapie.
7. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1 s alespoň jednou cílovou lézí.
8. Účastníci musí mít výkonnostní stav ECOG 0-1.
9. Účastníci musí být ženy, věk >18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo AE o použití pembrolizumabu v kombinaci s ALX148 u účastníků ve věku ≤ 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
10. Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do 14 dnů od přihlášení, pokud není uvedeno jinak.
11. Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
12. Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.
13. Ochota používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a alespoň 4 měsíce po posledním podání léčby, pokud existuje možnost otěhotnění.
14. Dostupnost archivního bloku nádorové tkáně FFPE ze vzorku primární diagnózy, metastatického nebo recidivujícího místa. Pokud nelze poskytnout tkáňový blok FFPE, bude přijatelných 15 neobarvených sklíček (10 mikronů, minimálně 10 sklíček). Úplné podrobnosti naleznete v laboratorní příručce.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se sarkomem nebo karcinosarkomem nebo karcinomem nízkého stupně.
2. Pacienti s primárním karcinomem rezistentním na platinu, kteří progredovali během primární kombinované léčby na bázi platiny nebo do 3 měsíců po ní v první linii.
3. Předchozí systémová protinádorová léčba včetně zkoumaných látek během 4 týdnů [může být ve fázi sledování předchozí studie a může zvážit kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu] před [randomizací/přidělením]. AE způsobené předchozími terapiemi budou hodnoceny z hlediska způsobilosti. Zotavení z předchozích komplikací musí být přiměřené.
4. Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
5. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
6. Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující steroidy. Pacienti s dříve diagnostikovanými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zařazením do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní bez známek progrese onemocnění po dobu 3 měsíců.
7. Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory PD1, PDL1, CTLA4, inhibitory CD47 nebo SIRP1-α nebo činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137) nebo jiné imunoterapeutická činidla.
8. Předchozí léčba PLD. Pacienti, kteří dostávali PLD v kombinaci s platinou v nastavení citlivém na platinu, jsou povoleni, pokud měli počáteční objektivní kompletní odpověď a interval bez PLD-platiny 6 měsíců nebo déle.
9. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreózou nevyžadující imunosupresivní léčbu.
10. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce ≥ 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
12. Pacienti v současné době na imunosupresivní léčbě s výjimkou: intranazálních, inhalačních, topických nebo lokálních injekcí steroidů, steroidů jako premedikace, systémových kortikosteroidů ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
13. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou po dobu 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
14. Známá anamnéza imunitně zprostředkované kolitidy, zánětlivé onemocnění střev, pneumonitida ((neinfekční) pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění), plicní fibrózu.
15. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
16. Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy. toho zhoubného nádoru. Jedinci s následujícími rakovinami jsou způsobilí, pokud byli diagnostikováni a podstoupili potenciálně kurativní terapii: rakovina prsu in situ, rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže. Pacienti s anamnézou karcinomu in situ močového měchýře jsou vyloučeni.
17. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
18. Aktivní infekce vyžadující intravenózní systémovou léčbu. Perorální antibiotická terapie je povolena.

19. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]).

    Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem nebo ošetřujícím lékařem podle standardní péče, s výjimkou pacientů se známou anamnézou hepatitidy B, kteří nejsou na stabilní dávce antivirové léčby, s virovou zátěží HBV pod limitem kvantifikace. Virová nálož HCV pod limitem kvantifikace.

20. Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (nevyžadují se screeningové testy); kromě následující situace:

    A. Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od zařazení.

21. Podávání živé nebo živé atenuované vakcíny během 4 týdnů od první dávky léčby a během zkoušek je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín. Očkování proti chřipce a COVID je přípustné.
22. Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE v5 ≥ 3).
23. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 5 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
24. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
25. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před [randomizací/přidělením] (viz Příloha IV). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.