Bezpieczeństwo i skuteczność anty-CD47, ALX148 w połączeniu z liposomalną doksorubicyną i pembrolizumabem w nawracającym platynoopornym raku jajnika

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć nawracającego nabłonkowego raka jajnika.
2. Choroba oporna na platynę: Pacjenci, u których nawrót choroby wystąpił w ciągu < 6 miesięcy od wcześniejszej terapii opartej na platynie, z wyłączeniem pacjentów z pierwotną chorobą oporną na platynę (patrz kryteria wykluczenia).
3. Dopuszczalne są następujące typy histologiczne: raki surowicze lub endometrioidalne o wysokim stopniu złośliwości, komórki jasne, komórki translacyjne o wysokim stopniu złośliwości, raki słabo zróżnicowane lub niezróżnicowane, histologia mieszana (w tym jedna z powyższych histologii).
4. 0-1 wcześniejsze linie w ustawieniu odpornym na platynę.
5. Znany status BRCA lub chętny do przetestowania.
6. Dozwolone jest do 5 wcześniejszych linii terapii.
7. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę opartą na RECIST 1.1 z co najmniej jedną zmianą docelową.
8. Uczestnicy muszą mieć status sprawności ECOG 0-1.
9. Uczestnicy muszą być kobietami w wieku >18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczące stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z ALX148 u uczestników w wieku ≤18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
10. Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej, w ciągu 14 dni od rejestracji, chyba że wskazano inaczej.
11. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
12. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
13. Chęć stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 4 miesiące po ostatnim podaniu leku, jeśli istnieje potencjał do zajścia w ciążę.
14. Dostępność archiwalnego bloku tkanki guza FFPE z pierwotnej próbki diagnostycznej, miejsca przerzutów lub nawrotu. Jeśli nie można dostarczyć bloczka tkankowego FFPE, akceptowalnych będzie 15 niezabarwionych szkiełek (10 mikronów, minimum 10 szkiełek). Szczegółowe informacje znajdują się w podręczniku laboratoryjnym.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z mięsakiem lub rakiem lub rakiem o niskim stopniu złośliwości.
2. Pacjenci z pierwotnym rakiem opornym na platynę, u których doszło do progresji podczas lub w ciągu 3 miesięcy pierwotnej terapii skojarzonej opartej na platynie w ramach leczenia pierwszego rzutu.
3. Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa obejmująca badane leki w ciągu 4 tygodni [może być w fazie obserwacji wcześniejszego badania i można rozważyć krótszy odstęp między inhibitorami kinazy lub innymi lekami o krótkim okresie półtrwania] przed [randomizacją/przydziałem]. Zdarzenia niepożądane spowodowane wcześniejszymi terapiami zostaną ocenione pod kątem kwalifikowalności. Powrót do zdrowia po powikłaniach spowodowanych wcześniejszą chorobą musi być odpowiedni.
4. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
5. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
6. Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów. Pacjenci z wcześniej rozpoznanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i są stabilni neurologicznie bez dowodów progresji choroby przez 3 miesiące.
7. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorami PD1, PDL1, CTLA4, inhibitorami CD47 lub SIRP1-α lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX 40, CD137) lub inne środki immunoterapeutyczne.
8. Wcześniejsza terapia PLD. Pacjenci, którzy otrzymywali PLD w skojarzeniu z platyną w warunkach wrażliwych na platynę, są dopuszczeni, jeśli uzyskali początkową obiektywną całkowitą odpowiedź i okres wolny od PLD-platyny wynoszący 6 miesięcy lub dłużej.
9. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
10. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce równoważnej prednizonowi ≥ 10 mg na dobę) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
12. Pacjenci obecnie poddawani leczeniu immunosupresyjnemu, z wyjątkiem: donosowych, wziewnych, miejscowych lub miejscowych wstrzyknięć sterydów, sterydów stosowanych w premedykacji, ogólnoustrojowych kortykosteroidów ≤10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki
13. Pacjenci, którzy są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
14. Znana historia zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym, nieswoistego zapalenia jelit, zapalenia płuc ((niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała stosowania steroidów lub z obecnym zapaleniem płuc/śródmiąższową chorobą płuc), zwłóknienia płuc.
15. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
16. Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli nie chorowały przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i przeszły potencjalnie leczniczą terapię: rak piersi in situ, rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry. Pacjenci z rakiem pęcherza moczowego w wywiadzie są wykluczeni.
17. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
18. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego leczenia ogólnoustrojowego. Dozwolona jest antybiotykoterapia doustna.

19. Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]).

    Uwaga: nie są wymagane badania w kierunku zapalenia wątroby typu B i zapalenia wątroby typu C, chyba że jest to zalecane przez lokalne władze ds. zdrowia lub lekarza prowadzącego zgodnie ze standardami opieki, z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie, którzy nie otrzymują stabilnej dawki leku przeciwwirusowego, z wiremią HBV poniżej limitu kwantyfikacji. Miano wirusa HCV poniżej granicy oznaczalności.

20. Historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (testy przesiewowe nie są wymagane); z wyjątkiem następującej sytuacji:

    a. Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od włączenia.

21. Otrzymanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia i podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych. Dopuszczalne są szczepienia przeciw grypie i COVID.
22. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego postaci, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5).
23. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 5 Stopień > 1); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.
24. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
25. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed [randomizacją/przydziałem] (patrz Załącznik IV). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.