Безопасность и эффективность анти-CD47, ALX148 в комбинации с липосомальным доксорубицином и пембролизумабом при рецидивирующем резистентном к платине раке яичников

Критерии включения:

1. У участников должен быть рецидивирующий эпителиальный рак яичников.
2. Платинорезистентное заболевание: пациенты с рецидивом в течение < 6 месяцев после предшествующей терапии на основе препаратов платины, за исключением пациентов с первичным платинорезистентным заболеванием (см. критерии исключения).
3. Приемлемы следующие типы гистологии: серозная или эндометриоидная высокой степени, прозрачные клетки, трансляционные клетки высокой степени, низкодифференцированные или недифференцированные карциномы, смешанная гистология (включая одну из вышеуказанных гистологий).
4. 0-1 предшествующие строки в устойчивой к платине настройке.
5. Известный статус BRCA или желание пройти тестирование.
6. Допускается до 5 предшествующих линий терапии.
7. У участников должно быть измеримое заболевание на основе RECIST 1.1, по крайней мере, с одним целевым поражением.
8. Участники должны иметь статус производительности ECOG 0-1.
9. Участники должны быть женского пола, возраст >18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании пембролизумаба в комбинации с ALX148 у участников в возрасте ≤18 лет, дети исключены из этого исследования.
10. Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, в течение 14 дней после регистрации, если не указано иное.
11. Участники должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
12. Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста.
13. Готовность использовать высокоэффективную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение не менее 4 месяцев после последнего введения препарата, если существует потенциал деторождения.
14. Наличие архивного блока опухолевой ткани FFPE из первичного диагностического образца, метастатического или рецидивирующего очага. Если блок ткани FFPE не может быть предоставлен, то приемлемы 15 неокрашенных предметных стекол (10 микрон, минимум 10 предметных стекол). Пожалуйста, обратитесь к лабораторному руководству для получения полной информации.

Критерий исключения:

1. Пациенты с саркомой или карциносаркомой или карциномой низкой степени злокачественности.
2. Пациенты с первичной резистентной к платине карциномой, прогрессировавшей во время или в течение 3 месяцев первичной комбинированной терапии на основе платины в условиях первой линии.
3. Предшествующая системная противораковая терапия, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель [может быть в фазе последующего наблюдения предыдущего исследования и может рассматриваться более короткий интервал для ингибиторов киназы или других препаратов с коротким периодом полувыведения] до [рандомизации/распределения]. НЯ, вызванные предыдущей терапией, будут оцениваться на соответствие требованиям. Восстановление после осложнений, вызванных предшествующим, должно быть адекватным.
4. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследования. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
5. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
6. Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильны без каких-либо показаний. прогрессирования заболевания в течение 3 мес.
7. Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами PD1, PDL1, CTLA4, CD47 или ингибиторами SIRP1-α, или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137), или другие иммунотерапевтические средства.
8. Предшествующая терапия PLD. Пациенты, получавшие PLD в комбинации с платиной в условиях, чувствительных к платине, допускаются, если у них был первоначальный объективный полный ответ и интервал без PLD-платины 6 месяцев или более.
9. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
10. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозе ≥ 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
12. Пациенты, в настоящее время получающие иммуносупрессивную терапию, за исключением: интраназальных, ингаляционных, местных или местных инъекций стероидов, стероидов в качестве премедикации, системных кортикостероидов ≤10 мг/день преднизолона или эквивалента
13. Пациенты, которые беременны или кормят грудью, или ожидают зачатия, или являются отцами детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
14. Известный анамнез иммуноопосредованного колита, воспалительного заболевания кишечника, пневмонита ((неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания легких, требующего применения стероидов или имеющего текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких), легочного фиброза.
15. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
16. Лица с другой злокачественной опухолью в анамнезе не соответствуют критериям, за исключением следующих обстоятельств: Лица с историей других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они не имели заболевания в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива. этой злокачественности. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они диагностированы и прошли потенциально излечивающую терапию: рак молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи. Исключаются пациенты с карциномой in situ мочевого пузыря в анамнезе.
17. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
18. Активная инфекция, требующая внутривенной системной терапии. Допускается пероральная антибактериальная терапия.

19. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.

    Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения или лечащим врачом в соответствии со стандартом медицинской помощи, за исключением пациентов с известным гепатитом B в анамнезе, не получающих стабильную дозу противовирусной терапии, с вирусной нагрузкой HBV ниже предела. количественной оценки. Вирусная нагрузка ВГС ниже предела количественного определения.

20. Инфекция в анамнезе (скрининг не требуется) вирусом иммунодефицита человека; кроме следующей ситуации:

    а. Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после включения.

21. Получение живой или живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель после первой дозы лечения и во время испытаний запрещено, за исключением введения инактивированных вакцин. Прививки от гриппа и COVID разрешены.
22. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту его состава, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3).
23. Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
24. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
25. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до [рандомизации/распределения] (см. Приложение IV). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.