Sicurezza ed efficacia dell'anti-CD47, ALX148 in combinazione con doxorubicina liposomiale e pembrolizumab nel carcinoma ovarico resistente al platino ricorrente

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere un carcinoma ovarico epiteliale ricorrente.
2. Malattia resistente al platino: pazienti che recidivano entro <6 mesi dalla precedente terapia a base di platino, esclusi quelli con malattia primaria refrattaria al platino (vedere criteri di esclusione).
3. Sono accettabili i seguenti tipi di istologia: sieroso di alto grado o endometrioide di alto grado, cellule chiare, cellule traslazionali di alto grado, carcinomi scarsamente differenziati o indifferenziati, istologia mista (inclusa una delle precedenti istologie).
4. 0-1 linee precedenti in ambiente resistente al platino.
5. Stato BRCA noto o disposto a sottoporsi al test.
6. Sono consentite fino a 5 precedenti linee di terapia.
7. I partecipanti devono avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 con almeno una lesione target.
8. I partecipanti devono avere un performance status ECOG di 0-1.
9. I partecipanti devono essere donne, età >18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di pembrolizumab in combinazione con ALX148 nei partecipanti di età ≤18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
10. I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito entro 14 giorni dall'iscrizione, salvo diversa indicazione.
11. I partecipanti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
12. Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
13. - Disponibilità a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento se esiste un potenziale fertile.
14. Disponibilità di un blocco di tessuto tumorale FFPE archiviato da campione di diagnosi primaria, metastatico o sito ricorrente. Se non è possibile fornire un blocco di tessuto FFPE, saranno accettabili 15 vetrini non colorati (10 micron, minimo 10 vetrini). Fare riferimento al manuale di laboratorio per i dettagli completi.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con sarcoma o carcinosarcoma o carcinoma di basso grado.
2. Pazienti con carcinoma primario refrattario al platino che sono progrediti durante o entro 3 mesi dalla terapia di combinazione primaria a base di platino in prima linea.
3. Precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali entro 4 settimane [può essere nella fase di follow-up dello studio precedente e potrebbe prendere in considerazione un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita] prima della [randomizzazione/allocazione]. Gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti saranno valutati per l'ammissibilità. Il recupero da complicanze dovute a precedenti deve essere adeguato.
4. - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
5. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
6. Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'arruolamento nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili senza evidenza della progressione della malattia per 3 mesi.
7. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori PD1, PDL1, CTLA4, inibitori CD47 o SIRP1-α o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es., CTLA-4, OX 40, CD137) o altri agenti immunoterapici.
8. Precedente terapia con PLD. I pazienti che hanno ricevuto PLD in combinazione con platino in un contesto sensibile al platino sono ammessi se avevano una risposta completa obiettiva iniziale e un intervallo libero PLD-platino di 6 mesi o più.
9. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
10. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (alla dose ≥ 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
12. Pazienti attualmente in terapia immunosoppressiva ad eccezione di: iniezioni intranasali, inalatorie, topiche o locali di steroidi, steroidi come premedicazione, corticosteroidi sistemici ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
13. Pazienti in gravidanza o in allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
14. Storia nota di colite immuno-mediata, malattia infiammatoria intestinale, polmonite (polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha polmonite attuale/malattia polmonare interstiziale), fibrosi polmonare.
15. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
16. Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono idonei ad eccezione delle seguenti circostanze: Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di quella malignità. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e sottoposti a terapia potenzialmente curativa: carcinoma mammario in situ, carcinoma cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle. Sono esclusi i pazienti con anamnesi di carcinoma in situ della vescica.
17. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
18. Infezione attiva che richiede terapia sistemica endovenosa. È consentita la terapia antibiotica orale.

19. Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata).

    Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale o dal medico curante per standard di cura, ad eccezione dei pazienti con una storia nota di epatite B non in terapia antivirale con una dose stabile, con carica virale HBV inferiore al limite di quantificazione. Carica virale HCV inferiore al limite di quantificazione.

20. Storia di infezione da (test di screening non richiesti) virus dell'immunodeficienza umana; tranne la seguente situazione:

    un. I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'arruolamento sono eleggibili per questo studio.

21. - Ricevuto vaccino vivo o vivo attenuato entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento e durante le prove è vietato ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati. Le vaccinazioni contro l'influenza e il COVID sono consentite.
22. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v5 ≥ 3).
23. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 5 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
24. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
25. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della [randomizzazione/assegnazione] (vedi Appendice IV). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.