Klinische Studie zu CLDN18.2-gerichteten CAR-T-Zellen in fortgeschrittenen soliden Tumoren mit positiver CLDN18.2-Expression

Einschlusskriterien:

• Patienten sind für ein Screening auf eine potenzielle Aufnahme in die Studie geeignet:

  1. Das Alter liegt zwischen 18 und 70 Jahren (inklusive Grenzwert), sowohl bei Männern als auch bei Frauen.
  2. Patienten mit fortgeschrittenen CLDN 18.2-positiven bösartigen soliden Tumoren, die in der Vergangenheit durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden (einschließlich fortgeschrittenem Magenkrebs oder Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs, fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs und metastasiertem Eierstockkrebs ohne Standardbehandlung).
  3. Alle Probanden müssen Tumorgewebeproben zur Verfügung stellen, die für die CLDN 18.2-Analyse verwendet werden können, wobei es sich um histopathologische Tumorproben innerhalb von 24 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder um frische Biopsieproben handeln muss, die innerhalb von 6 Monaten vor der Zellreinfusion entnommen wurden; Die histologische CLDN 18.2-Färbung von Biopsie-Tumorgewebeproben ist positiv (definiert als Färbeintensität ≥ 1+, positive Rate ≥ 10 %), der empfohlene Antikörper für den Nachweis ist: Anti-Claudin18.2 Antikörper.
  4. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
  5. Mindestens 1 messbare Läsion pro RECIST-Version 1.1;
  6. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-1.
  7. Das Subjekt hat eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion.
  8. Alle toxischen Reaktionen, die durch eine vorangegangene Antitumortherapie verursacht wurden, wurden auf Grad 0–1 (gemäß NCI CTCAE Version 5.0) oder auf ein akzeptables Maß für die Einschluss-/Ausschlusskriterien gelindert.
  9. Fertilitätsstatus: Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten, deren Sexualpartner Frauen im gebärfähigen Alter sind, sind bereit, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Zellinfusion medizinisch zugelassene hochwirksame Verhütungsmaßnahmen wie Intrauterinpessaren anzuwenden oder Kondome (Frauen im gebärfähigen Alter umfassen prämenopausale Frauen und Frauen innerhalb von 24 Monaten nach der Postmenopause).
  10. Die Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben und datieren.
  11. Die Probanden müssen freiwillig und in der Lage sein, vorgegebene Behandlungsschemata, Labortests, Nachsorge- und andere Forschungsanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet;

  1. Schwangere und stillende Frauen.
  2. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); akute oder chronische aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv oder HBsAb-positiv und HBV-DNA-positiv); akute oder chronisch aktive Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv) und HCV-RNA war positiv). Syphilis-Antikörper positiv; EB-Virus-DNA-Quantifizierung >500 Kopien (oder gemäß dem von jedem Forschungszentrum festgestellten positiven Standard); Cytomegalovirus (CMV)-Infektion (IgM-positiv).
  3. Schwere Infektion im aktiven Stadium oder klinisch schlecht kontrolliert.
  4. Es besteht derzeit eine behandlungsbedürftige Herzerkrankung oder Bluthochdruck, der vom Prüfarzt schlecht kontrolliert wird (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg nach standardisierter antihypertensiver medikamentöser Behandlung).
  5. Innerhalb von 6 Monaten vor der Zellreinfusion eines der folgenden kardialen klinischen Symptome oder Erkrankungen: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, schwere Herzinsuffizienz und schwere Arrhythmie in der Vorgeschichte.
  6. Anzeichen einer schweren Gerinnungsstörung oder eines anderen signifikanten Blutungsrisikos: einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Behandlung mit einer konventionellen Antikoagulationstherapie (wie Warfarin oder Heparin). Die Patienten benötigen eine Langzeittherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (Aspirin, Dosis >300 mg/Tag; Clopidogrel, Dosis >75 mg/Tag); Dipyridamol, Ticlopidin oder Cilostazol usw.
  7. Patienten, die während des Behandlungszeitraums eine systemische Therapie mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln benötigen.
  8. Blutsauerstoffsättigung ≤ 95 % vor der Behandlung (bezieht sich auf die Pulssauerstoffdetektion).
  9. Diffuse Lungenmetastasen.
  10. Frühere Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierter interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis und symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung oder aktiver Pneumonie, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament auf einem Thorax-CT-Scan festgestellt wurde.
  11. Unkontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss und Asziteserguss bestanden vor der Einschreibung.
  12. Schlecht eingestellter Diabetes (glykiertes Hämoglobin HbA1c ≥ 8 %).
  13. Erhaltene systemische Steroide, die > 15 mg/Tag Prednison entsprechen, innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese, mit Ausnahme von inhalierten Steroiden.
  14. Das Subjekt hat neue Arrhythmien entwickelt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Arrhythmien, Hypotonie, die Vasopressoren erfordert, bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen, die intravenöse Antibiotika vor der Präkonditionierung erfordern. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, dass die Probanden, die das Studienantibiotikum zur Vorbeugung einer Infektion einnahmen, weiterhin an der Studie teilnehmen.
  15. Bekannte frühere oder aktuelle hepatische Enzephalopathie, die eine Behandlung erfordert; Patienten mit aktuellen oder früheren Erkrankungen des zentralen Nervensystems; Metastasen des zentralen Nervensystems oder meningeale Metastasen mit klinischen Symptomen oder andere Anzeichen von Metastasen des zentralen Nervensystems oder meningeale Metastasen wurden noch nicht kontrolliert und wurden vom Prüfarzt als ungeeignet für die Aufnahme beurteilt.
  16. Patienten mit vorangegangenen oder begleitenden malignen Erkrankungen, mit folgenden Ausnahmen: Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, geheiltes Zervix- oder Mammakarzinom in situ, primäre Malignität, die vollständig reseziert wurde und vollständige Remission für ≥ 5 Jahre.
  17. Hat in der Vergangenheit eine andere CAR-T-Therapie und TCR-T-Therapie erhalten.
  18. Erhielt die folgenden Behandlungen oder Medikamente vor der Zellreinfusion: Innerhalb von 28 Tagen vor der Zellreinfusion erhielt er Chemotherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie, Immuntherapie und andere Antitumorbehandlungen (Behandlungen, die die Anforderungen des Plans vor der Reinfusion erfüllten, wie z. B. Überbrückungstherapie) Außer) oder jede nicht vermarktete experimentelle medikamentöse Behandlung; erhielten innerhalb von 2 Wochen vor der Zellreinfusion eine Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin mit Antitumor-Indikationen.
  19. Patienten, die in der Vergangenheit eine andere Gentherapie erhalten haben.
  20. Personen mit schweren psychischen Störungen.
  21. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb des letzten 1 Monats.
  22. Der Prüfer beurteilt, dass der Proband nicht in der Lage oder nicht willens ist, die Anforderungen des Forschungsprotokolls zu erfüllen.
  23. Die Probanden brachen die Studie aus verschiedenen Gründen ab und konnten nicht erneut an der Studie teilnehmen.