Estudio clínico de células CAR T dirigidas a CLDN18.2 en tumores sólidos avanzados con expresión positiva de CLDN18.2

Criterios de inclusión:

• Los pacientes son elegibles para la selección para su posible inclusión en el estudio:

  1. La edad está comprendida entre 18 y 70 años (incluido el valor límite), tanto hombres como mujeres.
  2. Sujetos con tumores sólidos malignos positivos para CLDN 18.2 avanzados confirmados por histología o citología en el pasado (incluyendo cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión esofagogástrica, cáncer de páncreas avanzado y cáncer de ovario metastásico sin tratamiento estándar).
  3. Todos los sujetos deben proporcionar muestras de tejido tumoral que puedan utilizarse para el análisis CLDN 18.2, que deben ser muestras histopatológicas del tumor dentro de los 24 meses anteriores a la firma del consentimiento informado, o muestras de biopsias frescas recolectadas dentro de los 6 meses anteriores a la reinfusión de células; La tinción histológica CLDN 18.2 de muestras de tejido tumoral de biopsia es positiva (definida como intensidad de tinción ≥ 1+, tasa positiva ≥ 10 %), el anticuerpo recomendado para la detección es: Anti-Claudin18.2 anticuerpo.
  4. Esperanza de vida estimada≥12 semanas.
  5. Al menos 1 lesión medible por RECIST versión 1.1;
  6. Puntuación del estado funcional ECOG de 0-1.
  7. El sujeto tiene una función adecuada de los órganos y la médula ósea.
  8. Todas las reacciones tóxicas causadas por la terapia antitumoral previa se aliviaron hasta el grado 0-1 (según NCI CTCAE versión 5.0) o hasta un nivel aceptable para los criterios de inclusión/exclusión.
  9. Estado de fertilidad: las pacientes en edad fértil o los pacientes masculinos cuyas parejas sexuales son mujeres en edad fértil están dispuestos a tomar medidas anticonceptivas de alta eficacia médicamente aprobadas, como dispositivos intrauterinos, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última infusión de células. o condones (mujeres en edad fértil incluyen mujeres premenopáusicas y mujeres dentro de los 24 meses posteriores a la posmenopausia).
  10. Los sujetos deben firmar y fechar el consentimiento informado por escrito.
  11. Los sujetos deben ser voluntarios y capaces de cumplir con regímenes de tratamiento predeterminados, pruebas de laboratorio, seguimiento y otros requisitos de investigación.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que cumplan con cualquiera de las siguientes condiciones no son elegibles para este estudio;

  1. Mujeres embarazadas y lactantes.
  2. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); hepatitis B activa aguda o crónica (HBsAg positivo o HBsAb positivo y HBV-DNA positivo); hepatitis C activa aguda o crónica (anticuerpos VHC positivos) y ARN-VHC fue positivo). Anticuerpo de sífilis positivo; Cuantificación de ADN del virus EB > 500 copias (o según el estándar positivo detectado por cada centro de investigación); Infección por citomegalovirus (CMV) (IgM positiva).
  3. Infección grave en fase activa o mal controlada clínicamente.
  4. Actualmente hay una enfermedad cardíaca que requiere tratamiento o hipertensión mal controlada por el investigador (definida como presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg después del tratamiento farmacológico antihipertensivo estandarizado).
  5. Dentro de los 6 meses anteriores a la reinfusión de células, cualquiera de los siguientes síntomas clínicos o enfermedades cardíacas: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%; antecedentes de enfermedad coronaria, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca grave y arritmia grave.
  6. Evidencia de un trastorno importante de la coagulación u otro riesgo de sangrado significativo: que incluye, entre otros, recibir terapia anticoagulante convencional (como warfarina o heparina). Los pacientes requieren tratamiento antiplaquetario a largo plazo (aspirina, dosis > 300 mg/día; clopidogrel, dosis > 75 mg/día); dipiridamol, ticlopidina o cilostazol, etc.
  7. Sujetos que requieran terapia sistémica con corticosteroides u otros fármacos inmunosupresores durante el período de tratamiento.
  8. Saturación de oxígeno en sangre ≤95 % antes del tratamiento (se refiere a la detección de oxígeno por pulso).
  9. Metástasis pulmonares difusas.
  10. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación y enfermedad pulmonar intersticial sintomática o neumonía activa encontrada en una tomografía computarizada de tórax dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento con el fármaco del estudio.
  11. El derrame pleural incontrolable, el derrame pericárdico y el derrame de ascitis existían antes de la inscripción.
  12. Diabetes mal controlada (hemoglobina glicosilada HbA1c ≥ 8%).
  13. Recibió esteroides sistémicos equivalentes a >15 mg/día de prednisona dentro de las 2 semanas previas a la aféresis, excepto esteroides inhalados.
  14. El sujeto ha desarrollado nuevas arritmias, incluidas, entre otras, arritmias no controladas, hipotensión que requiere vasopresores, infecciones bacterianas, fúngicas o virales que requieren antibióticos intravenosos antes del preacondicionamiento. Los sujetos que usaron el antibiótico del ensayo para prevenir infecciones quedaron a discreción del investigador para continuar participando en el ensayo.
  15. Encefalopatía hepática actual o pasada conocida que requiere tratamiento; pacientes con enfermedad actual o con antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central; Las metástasis del sistema nervioso central o metástasis meníngeas con síntomas clínicos, u otra evidencia de metástasis del sistema nervioso central o metástasis meníngeas aún no se han controlado y el investigador consideró que no eran adecuadas para la inscripción.
  16. Pacientes con neoplasias malignas previas o concomitantes, con las siguientes excepciones: carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino o de mama curado, neoplasia maligna primaria que se ha resecado por completo y remisión completa durante ≥5 años.
  17. Recibió otra terapia CAR-T y terapia TCR-T en el pasado.
  18. Recibió los siguientes tratamientos o medicamentos antes de la reinfusión celular: dentro de los 28 días anteriores a la reinfusión celular, recibió quimioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, inmunoterapia y otros tratamientos antitumorales (tratamientos que cumplieron con los requisitos del plan antes de la reinfusión, como la terapia puente) Excepto por), o cualquier tratamiento farmacológico experimental no comercializado; recibió tratamiento de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas antes de la reinfusión de células.
  19. Sujetos que han recibido otra terapia génica en el pasado.
  20. Sujetos con trastornos mentales graves.
  21. Participó en otros estudios clínicos en el último mes.
  22. El investigador evalúa que el sujeto no puede o no quiere cumplir con los requisitos del protocolo de investigación.
  23. Los sujetos se retiraron del estudio por diversas razones y no pudieron volver a participar en el estudio.