Клиническое исследование Т-клеток CAR, нацеленных на CLDN18.2, в солидных опухолях прогрессирующей стадии с положительной экспрессией CLDN18.2

Критерии включения:

• Пациенты имеют право на скрининг для потенциального включения в исследование:

  1. Возраст от 18 до 70 лет (включая граничное значение), как мужчины, так и женщины.
  2. Субъекты с прогрессирующими CLDN 18.2 положительными злокачественными солидными опухолями, подтвержденными гистологически или цитологически в прошлом (включая распространенный рак желудка или аденокарциному пищеводно-желудочного перехода, распространенный рак поджелудочной железы и метастатический рак яичников без стандартного лечения).
  3. Все субъекты должны предоставить образцы опухолевой ткани, которые могут быть использованы для анализа CLDN 18.2, которые должны представлять собой гистопатологические образцы опухоли в течение 24 месяцев до подписания информированного согласия или свежие образцы биопсии, собранные в течение 6 месяцев до реинфузии клеток; CLDN 18.2 гистологическое окрашивание биоптатов опухолевой ткани положительное (определяется как интенсивность окрашивания ≥ 1+, положительная частота ≥ 10%), рекомендуемое антитело для обнаружения: Anti-Claudin18.2 антитело.
  4. Расчетная продолжительность жизни ≥12 недель.
  5. По крайней мере 1 поддающееся измерению поражение по RECIST версии 1.1;
  6. Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG 0–1.
  7. У субъекта адекватная функция органов и костного мозга.
  8. Все токсические реакции, вызванные предшествующей противоопухолевой терапией, были купированы до степени 0-1 (по NCI CTCAE версии 5.0) или до приемлемого уровня по критериям включения/исключения.
  9. Статус фертильности: пациентки детородного возраста или пациенты мужского пола, половыми партнерами которых являются женщины детородного возраста, готовы принимать одобренные с медицинской точки зрения высокоэффективные меры контрацепции, такие как внутриматочные спирали, с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней инфузии клеток. или презервативы (женщины детородного возраста включают женщин в пременопаузе и женщин в течение 24 месяцев после менопаузы).
  10. Субъекты должны подписать и поставить дату письменного информированного согласия.
  11. Субъекты должны быть добровольными и способными соблюдать заранее определенные схемы лечения, лабораторные тесты, последующее наблюдение и другие исследовательские требования.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые соответствуют любому из следующих условий, не имеют права на участие в этом исследовании;

  1. Беременные и кормящие женщины.
  2. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); острый или хронический активный гепатит В (HBsAg-позитивный или HBsAb-положительный и HBV-ДНК-положительный); острый или хронический активный гепатит С (положительный результат на антитела к ВГС) и положительный результат на РНК ВГС). Положительный результат на антитела к сифилису; количественное определение ДНК вируса ЭБ >500 копий (или по положительному стандарту, установленному каждым исследовательским центром); цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (IgM положительный).
  3. Серьезная инфекция в активной стадии или плохо контролируется клинически.
  4. В настоящее время имеется заболевание сердца, требующее лечения, или артериальная гипертензия, плохо контролируемая исследователем (определяемая как систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. после стандартизированной антигипертензивной медикаментозной терапии).
  5. В течение 6 месяцев до реинфузии клеток любой из следующих клинических симптомов или заболеваний сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%; предшествующая история ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, тяжелой сердечной недостаточности и тяжелой аритмии.
  6. Доказательства серьезного нарушения свертывания крови или другого значительного риска кровотечения: включая, помимо прочего, прием обычной антикоагулянтной терапии (например, варфарин или гепарин). Пациентам требуется длительная антитромбоцитарная терапия (аспирин, доза >300 мг/сут; клопидогрел, доза >75 мг/сут); дипиридамол, тиклопидин или цилостазол и др.
  7. Субъекты, которым требуется системная терапия кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в период лечения.
  8. Насыщение крови кислородом ≤95% до лечения (имеется в виду пульсовое определение кислорода).
  9. Диффузные метастазы в легкие.
  10. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких, вызванное лекарственными препаратами, лучевой пневмонит и симптоматическое интерстициальное заболевание легких или активная пневмония, обнаруженные при КТ грудной клетки в течение 4 недель до первого лечения исследуемым лекарственным средством.
  11. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот и асцитический выпот существовали до включения в исследование.
  12. Плохо контролируемый сахарный диабет (гликированный гемоглобин HbA1c ≥ 8%).
  13. Получал системные стероиды, эквивалентные >15 мг/день преднизолона, в течение 2 недель до афереза, за исключением ингаляционных стероидов.
  14. У субъекта развились новые аритмии, включая, помимо прочего, неконтролируемые аритмии, гипотонию, требующую вазопрессоров, бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков перед предварительным кондиционированием. Субъекты, использующие пробный антибиотик для предотвращения инфекции, по усмотрению исследователя могли продолжать участвовать в испытании.
  15. Известная перенесенная или текущая печеночная энцефалопатия, требующая лечения; пациенты с заболеванием центральной нервной системы в настоящее время или в анамнезе; метастазы в центральную нервную систему или менингеальные метастазы с клиническими симптомами или другие признаки метастазов в центральную нервную систему или менингеальные метастазы еще не контролировались и были сочтены исследователем непригодными для включения.
  16. Пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, за следующими исключениями: адекватно пролеченная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома, вылеченная карцинома шейки матки или молочной железы in situ, первичная злокачественная опухоль, которая была полностью удалена и полная ремиссия в течение ≥5 лет.
  17. В прошлом получал другую терапию CAR-T и терапию TCR-T.
  18. Получали следующие виды лечения или препараты до реинфузии клеток: в течение 28 дней до реинфузии клеток получали химиотерапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию и другие противоопухолевые методы лечения (лечение, которое соответствовало требованиям плана перед реинфузией, например, промежуточная терапия) За исключением) или любое непродаваемое экспериментальное лекарственное средство; получали лечение традиционной китайской медициной с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до реинфузии клеток.
  19. Субъекты, которые получали другую генную терапию в прошлом.
  20. Субъекты с тяжелыми психическими расстройствами.
  21. Участвовал в других клинических исследованиях в течение последнего 1 месяца.
  22. Исследователь оценивает, что субъект не может или не желает соблюдать требования протокола исследования.
  23. Субъекты выбыли из исследования по разным причинам и не могли снова участвовать в исследовании.