Klinická studie CAR T buněk cílených na CLDN18.2 u pokročilých solidních nádorů s pozitivní expresí CLDN18.2

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti jsou způsobilí pro screening pro potenciální zařazení do studie:

  1. Věk je mezi 18 a 70 lety (včetně hraniční hodnoty), muži i ženy.
  2. Subjekty s pokročilým CLDN 18.2 pozitivním maligním solidním nádorem potvrzeným histologicky nebo cytologií v minulosti (včetně pokročilého karcinomu žaludku nebo adenokarcinomu jícnové junkce, pokročilého karcinomu pankreatu a metastatického karcinomu vaječníků bez standardní léčby).
  3. Od všech subjektů se vyžaduje, aby poskytli vzorky nádorové tkáně, které lze použít pro analýzu CLDN 18.2, což musí být histopatologické vzorky nádoru do 24 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu nebo čerstvé bioptické vzorky odebrané do 6 měsíců před reinfuzí buněk; CLDN 18.2 histologické barvení vzorků bioptické nádorové tkáně je pozitivní (definováno jako intenzita zbarvení ≥ 1+, míra pozitivity ≥ 10 %), doporučená protilátka pro detekci je: Anti-Claudin18.2 protilátka.
  4. Odhadovaná délka života≥12 týdnů.
  5. Alespoň 1 měřitelná léze na RECIST verze 1.1;
  6. Skóre stavu výkonu ECOG 0-1.
  7. Subjekt má adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně.
  8. Všechny toxické reakce způsobené předchozí protinádorovou terapií byly zmírněny na stupeň 0-1 (podle NCI CTCAE verze 5.0) nebo na přijatelnou úroveň pro kritéria zařazení/vyloučení.
  9. Stav plodnosti: Pacientky ve fertilním věku nebo pacienti muži, jejichž sexuálními partnery jsou ženy v plodném věku, jsou ochotni přijmout lékařsky schválená vysoce účinná antikoncepční opatření, jako jsou nitroděložní tělíska, od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední infuzi buněk. nebo kondomy (ženy ve fertilním věku zahrnují ženy před menopauzou a ženy do 24 měsíců po menopauze).
  10. Subjekty musí podepsat a datovat písemný informovaný souhlas.
  11. Subjekty musí být dobrovolné a schopné dodržovat předem stanovené léčebné režimy, laboratorní testy, sledování a další požadavky na výzkum.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které splňují kteroukoli z následujících podmínek, nejsou způsobilé pro tuto studii;

  1. Těhotné a kojící ženy.
  2. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV); akutní nebo chronická aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní nebo HBsAb pozitivní a HBV-DNA pozitivní); akutní nebo chronická aktivní hepatitida C (pozitivní HCV protilátky) a HCV-RNA byla pozitivní). Protilátka syfilis pozitivní; kvantifikace DNA viru EB >500 kopií (nebo podle pozitivního standardu zjištěného každým výzkumným centrem); cytomegalovirová (CMV) infekce (IgM pozitivní).
  3. Závažná infekce v aktivní fázi nebo špatně kontrolovaná klinicky.
  4. V současné době existuje srdeční onemocnění vyžadující léčbu nebo hypertenze, které jsou zkoušejícím špatně kontrolovány (definované jako systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg po standardní léčbě antihypertenzivy).
  5. Během 6 měsíců před reinfuzí buněk se objeví kterýkoli z následujících srdečních klinických příznaků nebo onemocnění: ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %; předchozí anamnéza ischemické choroby srdeční, infarktu myokardu, těžkého srdečního selhání a těžké arytmie.
  6. Důkazy o závažné koagulační poruše nebo jiném významném riziku krvácení: mimo jiné včetně konvenční antikoagulační léčby (jako je warfarin nebo heparin). Pacienti vyžadují dlouhodobou protidestičkovou léčbu (aspirin, dávka >300 mg/den; klopidogrel, dávka >75 mg/den); dipyridamol, tiklopidin nebo cilostazol atd.
  7. Subjekty vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky během období léčby.
  8. Saturace krve kyslíkem ≤ 95 % před léčbou (týká se pulzní detekce kyslíku).
  9. Difuzní metastázy v plicích.
  10. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida a symptomatická intersticiální plicní nemoc nebo aktivní pneumonie zjištěná na CT hrudníku během 4 týdnů před první léčbou studovaným lékem.
  11. Před zařazením do studie existoval nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek a výpotek z ascitu.
  12. Špatně kontrolovaný diabetes (glykovaný hemoglobin HbA1c ≥ 8 %).
  13. Během 2 týdnů před aferézou dostávali systémové steroidy ekvivalentní >15 mg/den prednisonu, kromě inhalačních steroidů.
  14. Subjekt vyvinul nové arytmie, včetně, aniž by byl výčet omezující, nekontrolovaných arytmií, hypotenze vyžadující vasopresory, bakteriálních, plísňových nebo virových infekcí vyžadujících intravenózní antibiotika před předkondicionováním. Subjekty užívající zkušební antibiotikum k prevenci infekce byly podle uvážení zkoušejícího, zda se budou nadále účastnit studie.
  15. Známá minulá nebo současná jaterní encefalopatie vyžadující léčbu; pacienti se současnou nebo anamnézou onemocnění centrálního nervového systému; metastázy centrálního nervového systému nebo meningeální metastázy s klinickými příznaky nebo jiné známky metastáz centrálního nervového systému nebo meningeálních metastáz nebyly dosud kontrolovány a výzkumník je posoudil jako nevhodné pro zařazení.
  16. Pacienti s předchozími nebo souběžnými malignitami, s následujícími výjimkami: Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom, vyléčený karcinom děložního čípku nebo prsu in situ, primární malignita, která byla kompletně resekována a kompletní remise po dobu ≥5 let.
  17. V minulosti podstoupil jinou terapii CAR-T a terapii TCR-T.
  18. Před reinfuzí buněk obdrželi následující léčbu nebo léky: do 28 dnů před reinfuzí buněk podstoupili chemoterapii, biologickou terapii, endokrinní terapii, imunoterapii a další protinádorovou léčbu (léčbu, která splňovala požadavky plánu před reinfuzí, jako je překlenovací terapie) s výjimkou) nebo jakákoliv neprodejná experimentální léčba drogami; dostali léčbu tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před reinfuzí buněk.
  19. Subjekty, které v minulosti podstoupily jinou genovou terapii.
  20. Subjekty s těžkými duševními poruchami.
  21. Během posledního 1 měsíce se účastnil dalších klinických studií.
  22. Zkoušející vyhodnotí, že subjekt není schopen nebo ochoten splnit požadavky výzkumného protokolu.
  23. Subjekty z různých důvodů odstoupily ze studie a nemohly se studie znovu zúčastnit.