Charakterisierung und Vorhersage der früh einsetzenden diabetischen peripheren Neuropathie (NeuroPredict)

Hintergrund

Diabetische periphere Neuropathie ist die häufigste Komplikation von Diabetes mellitus, von der bis zu 50 % der Bevölkerung mit Diabetes betroffen sind. Die symmetrische sensorische Neuropathie ist bei weitem das häufigste Muster, das oft langsam über viele Jahre fortschreitet, obwohl einige Personen schnellere und schwerere Verläufe erfahren. Trotz des häufigen Auftretens sind die Ursachen der diabetischen peripheren Neuropathie weitgehend unbekannt, was sich darin widerspiegelt, dass keine krankheitsmodifizierenden Therapien zur Verfügung stehen, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern, zu behandeln oder gar aufzuhalten. Die Folgen können verheerend sein, da eine Neuropathie häufig zu Fußgeschwüren, Amputationen oder unerträglichen neuropathischen Schmerzen in den unteren Extremitäten führt. Sensibilitätsverlust kann bei Diabetes völlig unentdeckt bleiben, da es oft buchstäblich keine Symptome gibt. Für viele Menschen kann die Entwicklung einer diabetischen peripheren Neuropathie daher völlig unbemerkt verlaufen, sodass regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen das wichtigste Instrument zur Diagnose der Erkrankung sind. Unglücklicherweise ist die diabetische periphere Neuropathie im Gegensatz zu Nephropathie oder Retinopathie nicht einfach zu untersuchen, da es der Erkrankung an zuverlässigen Markern für eine frühe oder fortschreitende Erkrankung mangelt. Daher dreht sich das Screening auf diabetische periphere Neuropathie derzeit um die Diagnose des Verlusts des Schutzgefühls, beurteilt durch die Unfähigkeit, Vibrationen oder leichte Berührungen zu spüren. In ihren jüngsten Richtlinien hat die American Diabetes Association jedoch das Screening auf Small-Fiber-Neuropathie aufgenommen, wobei entweder die Kälte- und Wärmewahrnehmungsschwellen oder Pinprick als klinischer Standard verwendet werden. Obwohl diese Anerkennung der Bedeutung der Beurteilung nicht nur großer, sondern auch kleiner Nervenfasern ein großer Schritt in Richtung Früherkennung einer diabetischen peripheren Neuropathie ist, bleibt das vorrangige Problem der unempfindlichen, nicht reproduzierbaren und ungenauen Tests am Krankenbett für kleine Nervenfasern bestehen. Während Kälte- und Wärmewahrnehmung und Nadelstichgefühl tatsächlich durch kleine Nervenfasern vermittelt werden, bleibt die Sensitivität dieser Methoden außerhalb einer extremen Standardisierung, die nur in speziellen Neuropathie-Forschungszentren erreichbar ist, gering und auf individueller Ebene nicht anwendbar. Dieser Mangel an Sensitivität wurde auch in mehreren großen klinischen Studien deutlich, in denen die Methoden als robuste klinische Endpunkte kontinuierlich versagten. Aus diesem Grund hat die Suche nach einer sensitiven und reproduzierbaren Methode zur adäquaten Beurteilung der kleinen Nervenfasern begonnen. Unter mehreren interessanten Methoden haben zwei aufgrund ihrer unterschiedlichen Stärken besonderes Interesse gefunden (konfokale Hornhautmikroskopie und Hautbiopsien mit Quantifizierung der intraepidermalen Nervenfaserdichte), obwohl die klinische Anwendung derzeit auf wenige spezialisierte Standorte beschränkt ist. Darüber hinaus leiden beide Methoden unter mehreren inhärenten Problemen, einschließlich der Tatsache, dass sie nur Informationen über die Struktur der Nerven und nicht über die Funktion liefern.

In dieser Studie werden wir daher etablierte Goldstandards zur Früherkennung struktureller Veränderungen kleiner Nervenfasern bei diabetischer peripherer Neuropathie mit modernsten experimentellen Techniken zur Messung der Funktion derselben Nervenfasern kombinieren. Darüber hinaus werden wir auch mehrere fortschrittliche Technologien als Alternative zum aktuellen klinischen Standard für die Bewertung großer Fasern (Biothesiometrie) evaluieren.

Lernziele

• Etablierung einer prospektiven Kohorte zur Langzeitnachsorge zur Früherkennung der Entwicklung einer diabetischen peripheren Neuropathie
• Bewertung alternativer Methoden zum Screening auf diabetische periphere Neuropathie in einem klinischen Umfeld
• Um Messungen der Funktion kleiner Nervenfasern mit Methoden für die Struktur kleiner Nervenfasern zu vergleichen

Methoden

Eine prospektive Langzeit-Follow-up-Kohortenstudie, die vom 01.04.2022 bis 31.12.2029 läuft. Die Studie besteht aus zwei verschiedenen, aber aufeinander abgestimmten Teilstudien:

1. Eine beobachtende Kohortenstudie, bestehend aus einer Zufallsstichprobe von bis zu 1.000 Personen mit Diabetes (jeder Art) und Neuropathie in jedem Stadium, die in die Ambulanz des Steno Diabetes Center North Denmark/Department of Endocrinology, Aalborg University Hospital aufgenommen wurden.
2. Eine kleinere, beobachtende Kohortenstudie besteht aus 100–200 Personen mit Typ-1-Diabetes und ohne klinisch nachweisbare Neuropathie.

Die erste Studie wird darauf abzielen, alternative Screening-Methoden zu evaluieren, die in der klinischen Praxis verwendet werden sollen, während sie auch verwendet wird, um Personen zu identifizieren, die für die Teilnahme an der zweiten Studie in Frage kommen.

Die zweite Studie zielt darauf ab, eine tiefsensorische Phänotypisierung von Menschen ohne etablierte diabetische periphere Neuropathie durchzuführen, indem Methoden verwendet werden, die sowohl die Struktur als auch die Funktion kleiner Nervenfasern bewerten. Die Kohorte wird von der Aufnahme an verfolgt und einmal jährlich bewertet, um zu sehen, ob sie Fortschritte macht. Letztendlich wird diese Kohorte verwendet, um rückblickend zu bewerten, ob eine oder eine Kombination der verwendeten experimentellen Methoden vorhersagen kann, wer eine diabetische periphere Neuropathie entwickelt und wer nicht.

Die Teilnehmer einer der beiden Studien werden sowohl schriftlich als auch mündlich über die Studie und ihre erwarteten Ergebnisse informiert. Die Teilnehmer folgen ihrer üblichen klinischen Kontrolle für Diabetes und Komplikationen (einschließlich üblicher Fußpflege und Neuropathie-Screening), und das in dieser Studie durchgeführte erweiterte Screening wird daher eine Ergänzung zum klinischen Standard sein. Es werden keine Eingriffe vorgenommen.